Supprimer un acide aminé prolonge l'espérance de vie des souris mâles de 23 %

Les protéines alimentaires et certains acides aminés spécifiques sont de plus en plus reconnus comme de puissants modulateurs du vieillissement. Les acides aminés à chaîne ramifiée (BCAA) — leucine, isoleucine et valine — ont suscité une attention particulière, car leurs taux sanguins diminuent lors d'une restriction protéique chez l'être humain et leur restriction prolonge l'espérance de vie chez la souris. Des travaux antérieurs ont montré que la restriction en isoleucine seule pouvait prolonger l'espérance de vie dans les deux sexes, mais la contribution indépendante de la valine n'avait pas été évaluée dans le cadre d'une étude longitudinale du vieillissement sur toute la durée de vie.

Cette étude a placé des souris C57BL/6J mâles et femelles soit sur un régime contrôle défini en acides aminés, soit sur un régime contenant 67 % du taux normal de valine, à partir de l'âge de 4 semaines. Une large cohorte a été suivie pour l'espérance de vie, tandis qu'une seconde cohorte a été sacrifiée à 24 mois pour un phénotypage approfondi et une analyse moléculaire. Le phénotypage métabolique comprenait la composition corporelle par EchoMRI, des tests de tolérance au glucose et à l'insuline, une calorimétrie indirecte, des tests sur rotarod et de force de préhension, un indice de fragilité en 28 points, des tests de taches urinaires pour la fonction vésicale, une reconnaissance d'objets nouveaux pour l'évaluation cognitive, ainsi qu'un séquençage de l'ARN multi-tissus avec analyse de réseaux géniques.

La restriction en valine a réduit l'adiposité et amélioré le contrôle glycémique chez les souris des deux sexes tout au long de leur vie. Les deux sexes ont également présenté des scores de fragilité réduits. Les souris femelles nourries avec le régime restreint en valine ont obtenu des résultats significativement meilleurs au test de reconnaissance d'objets nouveaux, et les marqueurs neuro-inflammatoires ont été réduits dans les deux sexes. Malgré ces bénéfices communs, seules les souris mâles ont obtenu une prolongation statistiquement significative de l'espérance de vie d'environ 23 % ; l'espérance de vie des femelles n'a pas été prolongée.

Afin de comprendre les bases moléculaires de ces différences entre sexes, l'équipe a réalisé un profilage transcriptionnel du foie, du muscle squelettique et du tissu adipeux brun. La restriction en valine a produit un plus grand nombre de gènes différentiellement exprimés dans les tissus des femelles, mais l'analyse de corrélation gène-phénotype a révélé que les modifications de l'expression génique chez les mâles étaient plus fortement associées aux paramètres de santé mesurés. De manière cruciale, la signalisation PI3K-Akt — une voie de longévité conservée agissant en amont de mTOR — était spécifiquement sous-régulée chez les souris mâles nourries avec le régime restreint en valine, ce qui pourrait expliquer pourquoi seuls les mâles ont bénéficié d'une prolongation de l'espérance de vie. Paradoxalement, plusieurs signatures de voies associées à mTORC1 semblaient élevées plutôt que supprimées par la restriction en valine — un résultat que les auteurs ont confirmé par immunobuvardage des substrats canoniques de mTORC1 —, suggérant une régulation complexe et dépendante du contexte de cette kinase par la disponibilité en acides aminés.

Ces résultats ajoutent la valine à l'isoleucine en tant que BCAA dont la restriction individuelle peut prolonger l'espérance de vie chez la souris, et soulignent que les trois BCAA ont des rôles biologiques significativement distincts malgré leur regroupement habituel. La spécificité sexuelle de l'effet sur l'espérance de vie reflète des schémas observés avec d'autres interventions diététiques et pharmacologiques en matière de longévité, telles que la rapamycine et la restriction calorique, et désigne l'axe PI3K-Akt comme mécanisme candidat. La valine étant abondante dans les protéines animales et de nombreux compléments, ces résultats pourraient avoir une pertinence à court terme pour les recommandations diététiques dans les populations vieillissantes, bien que des essais cliniques chez l'être humain soient nécessaires.