CRISPR, la thérapie génique et le saut d'exon convergent pour lutter contre la myopathie de Duchenne

La dystrophie musculaire de Duchenne est l'une des maladies génétiques mortelles les plus fréquentes chez les hommes, touchant environ 1 garçon sur 5 000 naissances vivantes. Elle est causée par des mutations entraînant une perte de fonction — principalement de larges délétions ou duplications — dans le gène DMD, le plus grand gène humain connu avec 2,4 millions de paires de bases. En l'absence de dystrophine fonctionnelle, l'ensemble du complexe dystrophine-glycoprotéine (DGC) s'effondre, déclenchant des cycles de nécrose des fibres musculaires, d'inflammation chronique, de fibrose, et aboutissant finalement à une cardiomyopathie fatale et à une insuffisance respiratoire. Les glucocorticoïdes, traitement standard actuel, ralentissent la progression, mais ne s'attaquent pas à la cause profonde.

Cette revue exhaustive de 2025, signée par Łoboda, Chamberlain et Dulak, évalue de manière systématique quatre grandes catégories de thérapies génétiques. Premièrement, le saut d'exon médié par des oligonucléotides antisens (ASO) exploite la « règle du cadre de lecture » : en forçant les spliceosomes à ignorer un ou plusieurs exons hors cadre, cette approche convertit une mutation DMD sévère en une délétion en phase de type Becker, plus légère. Plusieurs médicaments de type oligomère morpholino phosphorodiamidate (PMO) ciblant l'exon 51 (eteplirsen), l'exon 53 (golodirsen, viltolarsen) et l'exon 45 (casimersen) ont obtenu une approbation accélérée de la FDA, bien que leur efficacité clinique reste scrutée en raison de niveaux modestes de restauration de la dystrophine et de bénéfices fonctionnels limités dans les essais pivots.

Deuxièmement, la thérapie génique par microdystrophine médiée par AAV contourne la taille considérable du gène en délivrant des construits de dystrophine conçus et très abrégés (~3,8 kb de séquence codante) qui préservent les domaines fonctionnels essentiels — le domaine de liaison à l'actine, certaines répétitions de type spectrine du domaine en tige, et le domaine riche en cystéine indispensable à l'ancrage du DGC. Le delandistrogene moxeparvovec (SRP-9001/Elevidys, Sarepta Therapeutics) a reçu l'approbation de la FDA en 2023, et les données de phase 3 en cours sont analysées attentivement pour évaluer le bénéfice fonctionnel à long terme. Plusieurs programmes concurrents de microdystrophine utilisant les sérotypes AAV9 et AAVrh74 sont en cours d'essais cliniques, et des stratégies à intéine divisée recourant à des vecteurs AAV doubles sont en développement pour délivrer des construits de mini-dystrophine plus larges et plus fonctionnels.

Troisièmement, l'édition génomique par CRISPR-Cas9 offre la perspective d'une correction génomique permanente. Les stratégies comprennent la délétion d'exon (suppression d'un ou plusieurs exons pour restaurer le cadre de lecture), le recadrage d'exon par de petits indels, ainsi que l'édition de bases ou l'édition amorce précise pour corriger des mutations ponctuelles. La délivrance in vivo de composants CRISPR par AAV chez des souris mdx et dans des modèles DMD humanisés a démontré une restauration de l'expression de la dystrophine dans les muscles squelettiques et cardiaques, avec des améliorations de la force et de l'histopathologie. Les défis incluent l'édition hors cible, les réponses immunitaires contre Cas9 et les ARN guides, ainsi que l'efficacité de délivrance chez les patients humains. Quatrièmement, l'utrophine — un paralogue fœtal de la dystrophine qui compense naturellement au niveau de la jonction neuromusculaire — peut être régulée à la hausse sur le plan pharmacologique ou génétique pour se substituer à la dystrophine. Des petites molécules telles que l'ezutromid et des vecteurs de thérapie génique induisant une surexpression de l'utrophine ont montré des résultats précliniques prometteurs.

La revue aborde également les thérapies modulatrices ciblant les voies en aval (NF-κB, TGF-β, NRF2, HDACs) et note que le givinostat, un inhibiteur pan-HDAC, a récemment reçu l'approbation de la FDA sur la base des données de l'essai de phase 3 EPIDYS. Les principaux défis persistants pour l'ensemble des approches génétiques comprennent : la capacité d'encapsidation limitée des vecteurs AAV, l'immunité humorale préexistante aux capside AAV chez une fraction significative des patients, les réponses des lymphocytes T contre de nouveaux épitopes de dystrophine (particulièrement pertinentes lorsqu'on restaure la dystrophine chez des patients ne l'ayant jamais exprimée), la nécessité d'un ciblage cardiaque, et la démonstration d'un bénéfice fonctionnel durable sur des années plutôt que des mois.