Des médicaments anti-âge prédits par ordinateur atteignent 30 % d'efficacité chez le ver, en tête desquels l'acide rétinoïque

Trouver des médicaments qui ralentissent le vieillissement est difficile, car le nombre de composés candidats est pratiquement illimité. Des modèles informatiques qui prédisent le potentiel anti-âge à partir de l'expression génique induite par les médicaments, des interactions protéiques et de la structure chimique pourraient réduire le champ des possibles, mais ils dépendent de données de validation fiables. Cette étude a utilisé le Caenorhabditis Intervention Testing Program (CITP), qui standardise les méthodes et recourt à des statistiques hiérarchiques entre laboratoires, pour évaluer la solidité de ces prédictions.

L'équipe est partie des 10 % supérieurs d'un ensemble de prédictions publié (Fuentealba et al., 2019). Elle l'a croisé avec deux autres travaux de prédiction et avec la base de données DrugAge, puis a retiré les composés déjà connus pour allonger la durée de vie de C. elegans. Il restait 16 composés, chacun testé à 4–5 concentrations chez C. elegans N2. Onze d'entre eux (aldostérone, arécoline, bortézomib, dasatinib, décitabine, dexaméthasone, erlotinib, évérolimus, géfitinib, temsirolimus et thalidomide) n'ont pas modifié l'espérance de vie médiane ou étaient toxiques. Le bortézomib s'est révélé fortement toxique, avec une baisse de l'espérance de vie de 10,5 % à 47,3 %. Cinq composés ont allongé l'espérance de vie : le ritonavir, la fisétine et la berbérine de façon modeste (environ 6–12 %), ainsi que le propranolol et l'atRA de façon substantielle. Le taux de réussite était de 31 % pour cet ensemble et d'environ 30 % (7/23) en incluant les composés testés précédemment.

Le propranolol a allongé l'espérance de vie médiane de 44 % à 1 mM, mais il était toxique à 5 mM. Il a aussi réduit la croissance de la bactérie servant de nourriture. Le métoprolol, un bêta-1 bloquant, n'a eu aucun effet, et le propranolol a raccourci l'espérance de vie sur des bactéries métaboliquement inertes, traitées au paraformaldéhyde. Ces résultats suggèrent que son bénéfice pourrait être indirect et dépendant de la nourriture ; les auteurs l'ont donc écarté. Ils se sont concentrés sur l'atRA, qui a allongé l'espérance de vie médiane de N2 de 23,5 % à 150 µM sans affecter la croissance bactérienne. Sur trois souches de C. elegans (N2, JU775, MY16) et dans trois laboratoires, l'atRA a allongé l'espérance de vie de 18,8 à 44,4 %. La variance liée au site (3,9 %) et à l'expérimentateur (7,1 %) était faible, ce qui indique que l'effet était reproductible. L'effet était spécifique à l'espèce. C. briggsae n'a montré aucun bénéfice, et C. tropicalis tout au plus un effet faible et inconstant. Sur l'Automated Lifespan Machine, les bénéfices chez C. elegans se sont maintenus, tandis que certaines souches autres que elegans ont montré une légère toxicité.

Selon le résumé de l'article, l'analyse génétique a montré que l'allongement de l'espérance de vie par l'atRA nécessite à la fois AKT-1 et AKT-2. La cible canonique d'Akt, FOXO/DAF-16, était en grande partie dispensable, mais les cibles d'Akt SKN-1 (Nrf2) et HSF-1, ainsi que la sous-unité catalytique d'AMPK AAK-2, étaient toutes nécessaires. Cela met en cause un circuit conservé de réponse métabolique et au stress plutôt que la signalisation classique insuline/FOXO. Les auteurs soutiennent que l'exploitation de molécules de signalisation endogènes est une voie prometteuse pour des interventions contre le vieillissement.

Réserves : tous les résultats proviennent de nématodes, et la transposition aux mammifères reste une prédiction. Le texte fourni étant tronqué, les données sur l'espérance de vie en bonne santé (nage) et le détail des mutants n'étaient pas disponibles pour ce résumé ; les résultats génétiques reposent donc sur le résumé de l'article. Les tailles d'effet étaient également parfois incohérentes, par exemple 23,5 % pour l'atRA dans le criblage contre 29 % dans le tableau. Les effets de l'acide rétinoïque chez le ver ont été contradictoires dans des études antérieures, et les nématodes n'ont pas de récepteurs canoniques des rétinoïdes identifiés.