Les produits chimiques plastiques courants BPS et PFOS perturbent le développement des organoïdes cérébraux humains

L'exposition prénatale aux perturbateurs endocriniens (PE) est de plus en plus associée aux troubles du neurodéveloppement tels que les troubles du spectre autistique et le TDAH ; cependant, la majorité des données mécanistiques provient d'études animales ou d'expositions à des doses nettement supérieures aux niveaux réels. Cette étude comble cette lacune en utilisant l'une des plateformes les plus pertinentes sur le plan humain disponibles à ce jour : les organoïdes cérébraux tridimensionnels dérivés de cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSCs).

Les chercheurs ont généré des organoïdes cérébraux à partir de deux lignées de hiPSCs masculines selon le protocole de Lancaster (kit STEMdiff), puis les ont exposés de manière chronique à partir du jour 10 à 50 nM de BPS et/ou 100 nM de PFOS — des concentrations reflétant les données réelles de biosurveillance humaine issues des populations européennes. Les organoïdes ont été collectés aux jours 20 et 40, puis soumis à un criblage phénotypique étendu comprenant la morphométrie, l'histologie par hématoxyline-éosine, l'immunofluorescence pour Ki-67 (prolifération), les marqueurs des couches corticales (TBR1, CTIP2, SATB2), la synaptophysine, le PSD-95, le VGluT1, le NMDAR2B, la transthyrétine, la β-tubuline III, ainsi que des tests mitochondriaux basés sur le MitoTracker. Le test TUNEL a confirmé l'absence de cytotoxicité significative aux doses testées.

Le BPS et le PFOS ont tous deux altéré plusieurs paramètres du neurodéveloppement. L'exposition au BPS a réduit l'expression du récepteur aux œstrogènes bêta (ERβ) et du récepteur aux œstrogènes couplé aux protéines G (GPER), ainsi que la phosphorylation de l'Akt, impliquant ainsi la signalisation œstrogénique dans ses effets sur le neurodéveloppement. L'exposition au PFOS a été associée à une diminution de l'expression de la transthyrétine (TTR) — une protéine porteuse des hormones thyroïdiennes — suggérant une disponibilité réduite des hormones thyroïdiennes dans le cerveau en développement. Les deux composés ont affecté la morphologie de la zone ventriculaire, la distribution des marqueurs corticaux, la synaptogenèse et les marqueurs de différenciation glutamatergique. L'exposition combinée a produit des effets qui, pour certains paramètres, se distinguaient de ceux induits par chaque composé seul, évoquant la possibilité d'interactions additives ou synergiques.

Les implications sont considérables : le BPS a été introduit comme substitut « plus sûr » du BPA, tandis que le PFOS — bien que réglementé — persiste dans l'environnement et les tissus humains pendant des décennies. Cette étude fournit les premières données issues d'organoïdes humains démontrant que ces deux composés, à des doses correspondant aux expositions réelles, peuvent simultanément perturber des axes hormonaux distincts et altérer de multiples aspects de la formation du cerveau. Le modèle organoïde capture des processus développementaux propres à l'espèce humaine que les études sur rongeurs ne permettent pas d'appréhender, notamment la complexité de la stratification corticale et la biologie des récepteurs spécifique à l'espèce.

Les principales limites comprennent l'utilisation d'organoïdes issus exclusivement de donneurs masculins (ce qui restreint la généralisabilité entre les sexes), l'absence de vascularisation et de cellules immunitaires dans les organoïdes, le caractère corrélationnel plutôt que causal des résultats sur les récepteurs hormonaux, ainsi que l'absence d'expériences de blocage direct des récepteurs pour confirmer les voies mécanistiques. Des travaux futurs combinant l'exposition aux PE avec des modulateurs sélectifs des récepteurs et des paradigmes de co-exposition seront nécessaires pour établir la causalité et les relations dose-réponse.