Des antidépresseurs courants piègent le cholestérol dans les lysosomes des cellules cancéreuses et déclenchent chez la souris une mort cellulaire qui active le système immunitaire

Les cellules cancéreuses dépendent souvent des lysosomes, les compartiments de recyclage de la cellule, et leur composition modifiée en lipides et en protéines peut les rendre particulièrement vulnérables à la perméabilisation de la membrane lysosomale (LMP). La LMP peut tuer les cellules même lorsque la machinerie classique de l'apoptose est absente, ce qui pourrait aider à surmonter la résistance aux traitements. La question de savoir si les médicaments inducteurs de LMP provoquent aussi une mort cellulaire immunogène (ICD), une forme de mort qui sensibilise les lymphocytes T antitumoraux, est restée largement inexplorée. Cet article est un commentaire, du point de vue des auteurs, sur les travaux expérimentaux antérieurs du groupe qui abordaient cette question à l'aide de deux antidépresseurs réutilisés.

La sertraline et l'indatraline sont des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine qui se comportent aussi comme des médicaments amphiphiles cationiques, c'est-à-dire qu'ils s'accumulent dans les lysosomes acides. Dans plusieurs lignées de cellules cancéreuses, les deux médicaments ont provoqué une LMP et présenté les principales caractéristiques de l'ICD : exposition de la calréticuline à la surface cellulaire, sécrétion d'ATP et libération de HMGB1. Sur le plan du mécanisme, les deux médicaments ont entraîné une accumulation de cholestérol à l'intérieur des lysosomes. La déplétion en cholestérol par la β-cyclodextrine ou par un milieu appauvri en LDL a supprimé la LMP et les caractéristiques immunogènes. L'amarrage moléculaire (docking) suggère que les médicaments pourraient bloquer la liaison du cholestérol à NPC1 et NPC2, les transporteurs d'export du cholestérol lysosomal. Les cellules traitées présentaient aussi des vésicules multilamellaires ressemblant à celles observées dans les lysosomes des maladies de surcharge lysosomale de type NPC. Les deux médicaments ont également augmenté l'expression de PLA2G15, une enzyme qui dégrade le BMP, un lipide lysosomal qui contribue à réguler l'efflux de cholestérol.

Les médicaments ont aussi activé les facteurs de transcription TFEB et TFE3, régulateurs majeurs des gènes lysosomaux, par un mécanisme dépendant de la lipidation de LC3 mais indépendant de l'autophagie. Cela a augmenté l'expression de gènes lysosomaux, dont NPC1 et NPC2, et entretenu la production de lysosomes et d'autophagosomes. Les auteurs avancent l'hypothèse qu'il s'agit d'une boucle de rétroaction inadaptée : la cellule fabrique davantage des transporteurs mêmes que les médicaments inhibent, ce qui aggrave l'accumulation de cholestérol et les dommages lysosomaux.

In vivo, des souris immunocompétentes ont été testées dans des expériences de vaccination-réexposition et dans des expériences thérapeutiques sur un sarcome. Les souris injectées avec des cellules de sarcome prétraitées in vitro par l'un ou l'autre médicament étaient protégées et sont restées sans tumeur lorsqu'elles ont ensuite été exposées à des cellules tumorales vivantes, ce qui indique une mémoire immunitaire durable. Dans des modèles de sarcome prophylactiques et établis, une administration unique de l'un ou l'autre médicament a significativement inhibé la croissance tumorale. La déplétion des lymphocytes T CD4 ou CD8 a supprimé le bénéfice, confirmant un effet dépendant des lymphocytes T. Les auteurs notent que d'autres groupes ont récemment confirmé un rôle des lymphocytes T pour la sertraline dans d'autres modèles tumoraux. Ils rapprochent aussi leurs résultats de travaux sur le mélanome et le glioblastome, où la perturbation de la sortie du cholestérol lysosomal supprime les tumeurs, et du dimère de chloroquine DC661, qui induit l'ICD par peroxydation des lipides lysosomaux.

L'implication est que le transport lysosomal du cholestérol pourrait constituer une nouvelle voie pour déclencher l'immunité antitumorale, et que les inducteurs de LMP pourraient être associés à des immunothérapies. Les auteurs évoquent la possibilité de transformer des tumeurs immunologiquement « froides » en tumeurs « chaudes » afin d'améliorer les réponses aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, mais cela reste à démontrer. Des réserves importantes s'imposent. Une grande partie du mécanisme repose sur des prédictions de docking et sur des hypothèses, et les effets sur le métabolisme lipidique plus large, sur d'autres organites, ainsi que les effets directs sur les cellules immunitaires, sont inconnus. Le cholestérol joue en outre des rôles doubles, dépendants du contexte, dans le cancer. Aucune donnée chez l'humain n'est présentée.