Les thérapies combinées montrent des résultats prometteurs dans la résistance aux médicaments des gliomes pédiatriques

Les gliomes de bas grade pédiatriques comptent parmi les tumeurs cérébrales les plus fréquentes chez l'enfant. Si les thérapies ciblées par inhibiteurs de BRAF et de MEK ont transformé leur prise en charge — notamment avec les récentes approbations par la FDA du tovorafenib et de la combinaison dabrafenib plus trametinib —, de nombreuses tumeurs développent finalement une résistance. Surmonter cette résistance constitue désormais un défi central en neuro-oncologie pédiatrique, et deux nouveaux essais cliniques présentés à l'ISPNO évaluent des stratégies de combinaison précisément dans cet objectif.

Le premier essai, une étude de phase II conduite par le Pediatric Brain Tumor Consortium, a ajouté l'hydroxychloroquine — un inhibiteur de l'autophagie — à des schémas thérapeutiques en cours associant des inhibiteurs de MEK ou de BRAF/MEK. L'autophagie, processus d'auto-digestion cellulaire, a été impliquée en préclinique comme mécanisme de résistance dans ces tumeurs. Grâce à un design ingénieux avec contrôle intra-patient, l'étude a comparé la réponse de chaque enfant à la nouvelle combinaison avec sa réponse antérieure à la thérapie ciblée seule. L'essai a atteint ses critères d'évaluation définis : des améliorations significatives de la réponse tumorale ont été observées aussi bien chez les patients porteurs de la mutation BRAF V600E que chez ceux présentant d'autres altérations de BRAF.

Le second essai, une étude de phase I, a combiné l'everolimus — un inhibiteur de mTOR — avec le trametinib, afin de déterminer si le blocage de la signalisation mTOR pouvait également restaurer la sensibilité à l'inhibition de MEK. L'activation de la voie mTOR constitue une autre voie d'échappement reconnue pour les tumeurs qui résistent aux médicaments ciblant la voie MAPK, ce qui confère à cette approche une rationalité mécanistique solide.

Ces deux essais se distinguent par le fait qu'ils ciblent des voies moléculaires de résistance spécifiques, plutôt que de simplement intensifier les thérapies existantes. Les axes de l'autophagie et de mTOR sont également profondément liés à la biologie du vieillissement, ce qui rend ces résultats pertinents au-delà de la seule oncologie pédiatrique.

Les réserves sont importantes : les deux essais n'ont inclus qu'un petit nombre de patients, les données de phase I sont préliminaires, et il reste incertain quelles caractéristiques tumorales ou patient permettent de prédire un bénéfice. Des études précliniques corrélatives sont en cours pour affiner la sélection des patients. Des essais confirmatoires de plus grande envergure seront nécessaires avant que ces combinaisons puissent être considérées comme une pratique standard.