La perturbation circadienne déclenche l'anovulation via la leucine et la voie mTOR dans les cellules ovariennes

Les troubles de l'ovulation, en particulier le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), représentent la première cause d'infertilité féminine. Pourtant, les mécanismes moléculaires reliant les facteurs liés au mode de vie moderne — notamment la perturbation circadienne induite par la lumière artificielle — à une ovulation altérée restent mal compris. Cette étude a systématiquement examiné comment une exposition continue à la lumière se traduit par un dysfonctionnement ovarien aux niveaux métabolique et cellulaire.

En exposant des rates Sprague-Dawley à une lumière continue pendant 24 heures sur 24 durant 8 semaines, les chercheurs ont confirmé des phénotypes classiques similaires au SOPK : cycles œstraux perturbés, morphologie ovarienne polykystique, taux élevé d'hormone anti-müllérienne (AMH) et anovulation. Une métabolomique non ciblée du sérum a identifié la leucine comme le métabolite le plus significativement élevé chez les rates soumises à une illumination continue. Une métabolomique ciblée des acides aminés dans des cellules de la granulosa (CG) isolées a corroboré ce résultat. Le séquençage de l'ARN des CG a révélé une sous-régulation concomitante des voies liées à l'autophagie, désignant la cascade de signalisation mTOR-ULK1-LC3-II/I comme pont mécanistique entre l'élévation de la leucine et l'altération de la maturation folliculaire.

Pour établir un lien de causalité, l'équipe a soumis des rates hébergées dans des conditions normales à un régime riche en leucine (2× la dose standard) pendant 12 semaines, ce qui a reproduit une anovulation et une morphologie ovarienne polykystique sans aucune manipulation lumineuse. À l'inverse, l'administration d'un régime pauvre en leucine (1/5 de la dose standard) à des rates soumises à une lumière continue a atténué ces phénotypes. Dans un modèle de récupération lumineuse (8 semaines de lumière continue suivies de 4 semaines de lumière normale), l'ajout d'une restriction en leucine pendant la récupération a encore accéléré la normalisation. Des expériences in vitro réalisées sur des CG isolées ont confirmé qu'une leucine supraphysiologique (3× la concentration physiologique) activait mTOR (augmentation de p-mTOR Ser2448), phosphorylait et inhibait ULK1, réduisait les ratios LC3-II/I et augmentait l'accumulation de p62/SQSTM1 — autant de marqueurs caractéristiques d'une autophagie supprimée. Un inducteur d'autophagie a annulé ces effets médiés par la leucine, et des marqueurs d'apoptose (Caspase-3, Caspase-6, p-PARP) étaient élevés en présence de leucine élevée, suggérant que la mort des CG contribue à l'arrêt folliculaire.

Dans une cohorte clinique de 45 femmes en cours de fécondation in vitro (FIV) — 29 atteintes du SOPK et 16 témoins à facteur tubaire —, les taux sériques d'acides aminés à chaîne ramifiée (AACR), en particulier la leucine, étaient significativement élevés chez les patientes atteintes du SOPK et positivement corrélés aux taux d'AMH, aux ratios LH/FSH et aux comptages de follicules antraux, tout en étant négativement corrélés aux taux de FSH. Une randomisation mendélienne (RM) à deux échantillons utilisant des données GWAS (jusqu'à 179 322 témoins pour le SOPK ; 115 048 participants pour les taux d'AACR) a fourni un appui à l'inférence causale : des taux de leucine génétiquement prédits comme plus élevés étaient associés à un risque accru de SOPK, et une RM en deux étapes a suggéré que le travail de nuit augmente le risque de SOPK en partie en élevant la leucine sérique, cette dernière médiant une fraction estimée de cet effet.

Ces résultats positionnent l'axe leucine-mTOR-autophagie dans les cellules de la granulosa comme médiateur central de l'anovulation induite par la perturbation circadienne. La réversibilité du phénotype par la restriction en leucine et la normalisation de l'exposition lumineuse suggère que la modulation alimentaire de la leucine pourrait constituer une intervention lifestyle ou pharmacologique accessible pour les troubles de l'ovulation, justifiant des investigations cliniques dans la prise en charge du SOPK.