Axe ChREBP-PPARα-FGF21 : un risque métabolique hépatique caché chez les adultes minces et obèses

La maladie stéatosique hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD) n'est plus considérée comme une maladie purement liée à l'obésité. Les personnes minces présentant des composantes du syndrome métabolique — désignées comme métaboliquement non saines et minces (MUL) — peuvent développer une stéatose hépatique et un dysfonctionnement significatifs, mais les mécanismes moléculaires sous-jacents chez l'être humain restent mal caractérisés. Cette étude visait à combler ce manque en examinant simultanément l'axe de signalisation ChREBP–PPARα–FGF21 dans trois compartiments tissulaires chez des sujets humains vivants.

Les investigateurs ont recruté 55 adultes subissant une chirurgie bariatrique ou abdominale générale dans un hôpital de Guadalajara et les ont classés en groupes MHL (témoins), MUL, MHO et MUO selon l'IMC, un HOMA-IR supérieur à 2,5, les profils lipidiques et la pression artérielle — conformément aux critères établis par Smith et al. Des biopsies simultanées du foie, du tissu adipeux sous-cutané (SAT) et du tissu adipeux omental (OAT) ont été prélevées, et l'expression d'ARNm de ChREBPα, ChREBPβ, PPARA et FGF21 a été quantifiée par qPCR. L'histopathologie hépatique a confirmé la MASLD chez 85 % des individus MUO, 62 % des MHO et 100 % des MUL, contre aucun chez les témoins.

Dans le foie, l'ARNm de PPARα a montré une tendance à la hausse progressive des MHL aux MUO, avec une différence statistiquement significative de 79 % entre les MUL et les MUO (p < 0,05). Le ChREBPβ hépatique était élevé d'environ 75 % chez les MUL par rapport aux témoins. Le FGF21 était supprimé d'environ 60 % chez les MHO par rapport aux MHL et MUL. L'analyse de corrélation a révélé que le ChREBPβ hépatique était positivement corrélé avec le HOMA-IR (rs = 0,36), la GGT (rs = 0,34), le FGF21 (rs = 0,57) et le ChREBPα hépatique (rs = 0,49). Le PPARα était modérément corrélé avec le ChREBPα hépatique (rs = 0,4), le FGF21 (rs = 0,45) et l'ALT (rs = 0,45).

Dans les tissus adipeux, l'expression du FGF21 était indétectable (Cq ≥ 35). Le ChREBPβ du SAT a montré une tendance significative à la baisse avec l'aggravation du dysfonctionnement métabolique et de l'obésité (p < 0,05 pour MHL vs MHO et MUL vs MUO), et était inversement corrélé à l'IMC (rs = −0,47), au tour de taille (rs = −0,48), au poids (rs = −0,49) et au pourcentage de masse grasse (rs = −0,53). Le ChREBPβ de l'OAT présentait de même des corrélations négatives avec les mesures anthropométriques et l'insuline sérique (rs = −0,31), ce qui suggère que la régulation à la baisse du ChREBPβ dans le tissu adipeux pourrait refléter une capacité lipogénique réduite ou une détection altérée des substrats dans un contexte de stress métabolique.

Ces résultats ont des implications importantes pour la médecine de précision. L'identification de signatures d'expression génique distinctes dans quatre phénotypes métaboliques — y compris chez des personnes minces atteintes de maladie hépatique — plaide en faveur d'un profilage moléculaire allant au-delà de l'IMC. L'élévation du FGF21 chez les individus métaboliquement non sains, qu'ils soient minces ou obèses, positionne cette hormone comme un potentiel biomarqueur circulant du stress compensatoire hépatique. La régulation coordonnée des isoformes de ChREBP, de PPARα et de FGF21 dans le foie et les dépôts adipeux suggère une communication inter-tissulaire intégrée, perturbée de manière différentielle selon le phénotype métabolique, et non en fonction de l'adiposité seule. Les limites incluent la taille d'échantillon relativement réduite, le schéma transversal, une cohorte composée majoritairement de femmes et l'absence de données sur les apports alimentaires, ce qui restreint les inférences causales.