La voie cGAS-STING entraîne la ferroptose dans le cancer, les lésions tissulaires et l'inflammation
Une revue de 2025 cartographie la manière dont la voie immunitaire innée cGAS-STING régule la mort cellulaire dépendante du fer dans un spectre de maladies majeures.
Résumé
Cette revue de 2025 de l'Université médicale de Xuzhou examine de manière systématique la façon dont la voie de signalisation immunitaire innée cGAS-STING s'articule avec la ferroptose — une forme de mort cellulaire dépendante du fer et induite par la peroxydation lipidique. Les auteurs décrivent en détail comment cGAS détecte l'ADN cytoplasmique, active STING et déclenche la signalisation en aval TBK1/IRF3/NF-κB, qui module à son tour des protéines liées à la ferroptose telles que GPX4, SLC7A11, NCOA4 et ACSL4. Dans les contextes lésionnels (rein, poumon, foie, système nerveux, sepsis, arthrose), l'activation de cGAS-STING favorise généralement la ferroptose et aggrave les lésions tissulaires. Dans le cancer, la relation est bidirectionnelle : l'activation de la voie peut soit supprimer les tumeurs via des réponses immunitaires, soit protéger les cellules cancéreuses de la mort ferroptotique, selon le microenvironnement tumoral et le type de cancer.
Résumé détaillé
La ferroptose, formellement définie en 2012, est une forme régulée de mort cellulaire induite par l'accumulation de fer et la peroxydation lipidique, distincte de l'apoptose ou de la nécroptose. La voie cGAS-STING — classiquement connue pour l'immunité innée antivirale — est apparue comme un régulateur important de ce mode de mort. Cette revue synthétise les preuves croissantes que ces deux systèmes sont profondément imbriqués, avec des implications majeures pour la progression des maladies et leurs traitements potentiels.
L'enzyme cGAS détecte l'ADN double brin aberrant dans le cytoplasme et synthétise le cGAMP, qui se lie à STING sur le réticulum endoplasmique. STING se transloque ensuite vers l'appareil de Golgi, recrute TBK1, et phosphoryle IRF3 et NF-κB — aboutissant à la production d'interférons de type I et de cytokines pro-inflammatoires. La ferroptose, quant à elle, est gouvernée par l'axe GSH/GPX4, la peroxydation des lipides PUFA (via ACSL4, LPCAT3 et les lipoxygénases), les protéines du métabolisme du fer (ferritine, NCOA4, ferroportine) et l'antiporteur cystine/glutamate System Xc-.
Dans les contextes inflammatoires et lésionnels, la voie cGAS-STING aggrave principalement la ferroptose. Dans la maladie rénale chronique et l'insuffisance rénale aiguë, l'activation de STING augmente la peroxydation lipidique dépendante d'ACSL4 et altère l'export du fer via la ferroportine. Dans les lésions pulmonaires aiguës et la fibrose pulmonaire induite par la bléomycine, STING supprime SLC7A11 et GPX4, accentuant la vulnérabilité à la ferroptose. Dans les modèles de lésion hépatique et de colite, l'inhibition de cGAS-STING protège contre la ferroptose hépatique. Dans le système nerveux, STING favorise la ferroptose neuronale par une dérégulation de GPX4 et NCOA4, aggravant les lésions cérébrales ischémiques et la neurodégénérescence. Dans le sepsis, l'interaction STING-NCOA4 accélère la ferroptose et aggrave la pathologie.
En oncologie, le tableau est plus complexe. Dans le carcinome hépatocellulaire, le cGAS-STING mitochondrial peut à la fois inhiber la ferroptose (protégeant les cellules tumorales) et freiner la progression tumorale par activation immunitaire — un paradoxe apparent dépendant du contexte. Dans le cancer du pancréas, la déplétion en GPX4 active STING et favorise la tumorigenèse, tandis que l'ADN cytoplasmique aberrant peut également induire la ferroptose dans les cellules cancéreuses via cGAS-STING. Dans les cancers pulmonaires et colorectaux, l'activation de STING associée à des agents inducteurs de ferroptose renforce l'immunité antitumorale en favorisant la maturation des cellules dendritiques et le recrutement des cellules NK.
Cette revue reconnaît que les interactions entre cGAS-STING et la ferroptose sont hautement dépendantes du contexte, modulées par l'état de la maladie, le type cellulaire et le microenvironnement tumoral. La majorité des données provient de modèles murins, et la transposition de ces résultats à la thérapeutique humaine nécessitera une prise en compte rigoureuse du moment d'intervention, de la spécificité tissulaire et des risques potentiels d'activation immunitaire hors cible. Néanmoins, les auteurs soutiennent que le ciblage conjoint de la voie cGAS-STING et des régulateurs de la ferroptose constitue une voie prometteuse pour le traitement des cancers, des maladies auto-immunes et des défaillances organiques aiguës.
Principales conclusions
- cGAS-STING activation promotes ferroptosis in kidney, lung, liver, brain, and sepsis models by modulating GPX4, NCOA4, and ACSL4.
- STING-NCOA4 interaction accelerates ferritin autophagy, releasing Fe²⁺ and amplifying Fenton-reaction-driven lipid peroxidation.
- In cancer, cGAS-STING has dual roles: protecting tumor cells from ferroptosis while also activating antitumor immune responses.
- Inhibiting cGAS-STING signaling reduces ferroptosis and tissue damage in multiple organ injury mouse models.
- Ferroptosis-generated oxidized lipids can suppress cGAS-STING activity, creating a feedback loop that shapes immunity.
Méthodologie
Il s'agit d'un article de synthèse narrative qui compile des études expérimentales publiées, principalement des recherches sur des modèles murins, examinant les interactions entre cGAS-STING et la ferroptose dans diverses maladies, notamment les lésions rénales, les lésions pulmonaires, les maladies hépatiques, les troubles neurologiques, la sepsis, l'arthrose et plusieurs types de cancers. Aucune donnée expérimentale originale n'a été générée ; les auteurs ont compilé et analysé les résultats mécanistiques issus d'une littérature primaire variée.
Limites de l'étude
La quasi-totalité des données mécanistiques provient de modèles murins, ce qui limite leur transposition directe à l'être humain. La revue souligne que les effets de cGAS-STING sur la ferroptose sont fortement dépendants du contexte (pro- ou anti-tumorigènes, pro- ou cytoprotecteurs), rendant prématurée toute conclusion thérapeutique généralisée. Les autres voies de mort cellulaire (apoptose, pyroptose, nécroptose) ne sont intentionnellement pas traitées de manière exhaustive, ce qui laisse le tableau complet de la biologie de cGAS-STING incomplet.
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