Les macrophages CD38hi accélèrent la fibrose rénale en épuisant le NAD+ après une lésion aiguë

La lésion rénale aiguë (LRA) touche des millions de personnes dans le monde et évolue fréquemment vers une maladie rénale chronique (MRC), mais les mécanismes moléculaires de cette transition restent mal compris. Les macrophages sont des orchestrateurs centraux à la fois des lésions et de la réparation rénale, mais leur hétérogénéité a rendu difficile l'identification des sous-populations délétères par opposition aux sous-populations bénéfiques au cours de la transition LRA-MRC.

Cette étude de Yao, Liu et leurs collègues du Peking University First Hospital a construit un atlas transcriptomique détaillé à l'échelle de la cellule unique des macrophages mononucléaires, couvrant l'intégralité de l'arc temporel depuis l'apparition de la LRA jusqu'à l'établissement de la MRC, en s'appuyant à la fois sur des modèles murins d'ischémie-reperfusion et sur des biopsies rénales de patients atteints de LRA. Par des analyses de clustering et de trajectoire, ils ont identifié une sous-population de macrophages caractérisée par une forte expression de CD38 — une enzyme de surface connue pour catalyser l'hydrolyse du NAD+ — comme étant enrichie de manière disproportionnée au cours de la phase de transition fibrotique.

Le traçage de lignage et les analyses de signalisation Csf1 ont montré que les macrophages CD38hi dérivent principalement des macrophages rénaux résidents plutôt que des monocytes recrutés, et que leur expansion est pilotée par l'activation de la voie CSF1. Ces cellules sécrètent la protéine CD38 dans le milieu extracellulaire, où elle dégrade le NAD+ dans les cellules épithéliales tubulaires rénales voisines. L'appauvrissement en NAD+ qui en résulte active des programmes de sénescence cellulaire dans les cellules tubulaires, mis en évidence par la surexpression de p21/p16 et des marqueurs du phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP), qui entretiennent à leur tour l'inflammation chronique et activent des voies pro-fibrotiques, notamment la signalisation TGF-β.

Pour établir des relations causales, l'équipe a généré des souris présentant une délétion spécifique de CD38 dans les macrophages. Ces animaux ont présenté des niveaux rénaux de NAD+ nettement plus élevés après la LRA, une sénescence des cellules tubulaires significativement réduite, une production de cytokines inflammatoires diminuée et une fibrose interstitielle atténuée par rapport aux témoins de type sauvage. Des expériences pharmacologiques complémentaires ont utilisé un inhibiteur de petite molécule de CD38 administré selon un schéma posologique optimisé, qui a reproduit le phénotype de la délétion génétique — réduisant les critères d'évaluation de la fibrose et préservant la fonction rénale au cours de la période post-LRA.

Ces résultats sont cliniquement significatifs car ils identifient une population de macrophages spécifique et accessible sur le plan pharmacologique, ainsi qu'un mécanisme métabolique clair (appauvrissement en NAD+) reliant l'activation immunitaire innée aux lésions organiques à long terme. Les inhibiteurs de CD38 sont déjà en développement clinique pour les hémopathies malignes et d'autres pathologies, ce qui abaisse la barrière à la translation thérapeutique. Cependant, l'étude repose essentiellement sur des modèles murins, et la question de savoir si la sous-population précise de macrophages CD38hi identifiée ici correspond fidèlement à la biologie des macrophages rénaux humains nécessite une validation complémentaire dans des cohortes humaines plus larges. L'interaction entre l'appauvrissement en NAD+ médié par CD38 et les autres voies de récupération du NAD+ (par exemple, la biosynthèse pilotée par NAMPT) mérite également d'être approfondie afin d'optimiser les fenêtres thérapeutiques.