CD38 relie les maladies cardiaques et cérébrales par des voies moléculaires communes

La cardiopathie et la maladie cérébrale coexistent fréquemment, mais les mécanismes moléculaires partagés sous-jacents à cette comorbidité restent mal caractérisés. Cette revue, issue de chercheurs de l'université de Soochow et de l'université médicale de Nanjing, synthétise la littérature en rapide évolution sur CD38 — une glycoprotéine transmembranaire de 45 kDa initialement identifiée comme antigène de différenciation des lymphocytes — et son double rôle dans la pathologie cardiovasculaire et neurologique.

CD38 fonctionne à la fois comme NADase et comme cyclase, hydrolysant le NAD+ et générant des seconds messagers, dont l'ADP-ribose cyclique (cADPR), l'ADPR et le NAADP. Ces produits mobilisent le calcium intracellulaire du réticulum sarcoplasmique et des lysosomes, régulent l'équilibre redox et modulent la fonction des cellules immunitaires. Bien qu'historiquement étudié dans les cancers hématologiques et la biologie immunitaire, CD38 est désormais reconnu comme étant fortement exprimé dans les cellules endothéliales cardiaques, les cardiomyocytes, le muscle lisse vasculaire, les neurones, les astrocytes et la microglie.

Dans le système cardiovasculaire, la suractivation de CD38 lors d'une lésion d'ischémie-reperfusion myocardique épuise le NADP(H), favorise la surcharge calcique et génère un excès d'espèces réactives de l'oxygène (ERO). La déficience en CD38 ou son inhibition pharmacologique active les voies antioxydantes protectrices SIRT1/FOXOs et Sirt3/FOXO3, réduit la taille de l'infarctus et préserve la contractilité cardiaque. Dans l'athérosclérose, CD38 régule la gestion lysosomale du cholestérol dans les macrophages via la voie NAADP, et sa perte perturbe le flux autophagique et active l'inflammasome NLRP3, accélérant l'épaississement de la paroi artérielle coronarienne. Dans l'insuffisance cardiaque, CD38 favorise l'hypertrophie cardiaque et la fibrose via la signalisation Ca²⁺-NFAT et l'inhibition de SIRT3. Dans les modèles d'arythmie, la dysrégulation calcique induite par CD38 active les canaux CaMKII et TRPM2, prédisposant à la fibrillation auriculaire.

Dans le cerveau, CD38 est impliqué dans la neuroinflammation en activant la microglie et les astrocytes, en élevant les cytokines pro-inflammatoires (IL-1β, IL-6, TNF-α) et en épuisant le NAD+ — un cofacteur essentiel au métabolisme énergétique neuronal et à la neuroprotection dépendante des sirtuines. Dans les modèles de maladie d'Alzheimer, l'activité de CD38 est corrélée à l'accumulation d'amyloïde bêta et à l'hyperphosphorylation de la protéine tau, en partie par la réduction du NAD+ qui altère les mécanismes de clairance médiés par SIRT1. Dans les modèles d'accident vasculaire cérébral et d'ischémie cérébrale, CD38 aggrave la mort neuronale via l'excitotoxicité calcique et les dommages oxydatifs. Dans la dépression et les troubles psychiatriques, CD38 influence la signalisation de l'ocytocine dans l'hypothalamus, des polymorphismes du gène CD38 étant associés à des déficits du comportement social et à une dysrégulation de l'humeur.

Plusieurs inhibiteurs de CD38 sont présentés comme prometteurs : le lutéolinidine, le composé thiazoloquinazolinone 78c, le MK-0159 disponible par voie orale, et le daratumumab, anticorps monoclonal anti-CD38 approuvé par la FDA. Ces agents montrent une efficacité dans des modèles de lésions cardiaques et neurales, appuyant le concept de CD38 comme cible thérapeutique de l'axe cœur-cerveau. Les auteurs appellent à la réalisation de grands essais cliniques randomisés et à des études mécanistiques plus approfondies — notamment dans l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée (HFpEF) et dans les populations atteintes de maladies combinées cœur-cerveau — afin de déterminer la sécurité et l'efficacité des interventions ciblant CD38 chez l'humain.