L'inhibiteur CD38 78c augmente le NAD+ et protège l'os de la mâchoire chez les souris vieillissantes

La parodontite touche environ 47 % des adultes américains et près de 70 % des personnes de plus de 65 ans, faisant de l'âge un facteur amplificateur de risque majeur. Les personnes âgées présentent une expression accrue de CD38 dans les cellules immunitaires, ce qui accélère la dégradation du NAD+ et altère l'énergie cellulaire, l'équilibre redox et la signalisation immunitaire nécessaires pour contrôler l'infection buccale et limiter la destruction osseuse. Cette étude a cherché à déterminer si le blocage pharmacologique de CD38 avec le composé 78c pouvait inverser ces déficits dans un modèle murin de parodontite chronique.

L'équipe a utilisé 40 souris mâles C57BL/6J réparties en deux cohortes : jeunes (2 mois) et âgées (18 mois). Un protocole modifié de gavage oral — ponction palatine hebdomadaire à l'aiguille associée à une inoculation d'<em>Aggregatibacter actinomycetemcomitans</em> (Aa) trois fois par semaine — a été utilisé pour établir la parodontite expérimentale, surmontant ainsi la résistance bactérienne habituelle de cette souche. Les souris ont reçu un véhicule ou du 78c (10 mg/kg) par voie intrapéritonéale deux fois par jour pendant quatre semaines. Les tissus hépatiques, spléniques et maxillaires droits ont été analysés pour le NAD+, tandis que les tissus maxillaires gauches ont fait l'objet d'une micro-CT et d'une histologie (coloration H&E et TRAP). Une cohorte distincte de souris âgées traitées sur une courte durée — seulement trois jours — a permis de capturer les modifications précoces de l'expression génique gingivale.

Le 78c a augmenté de manière constante le NAD+ dans l'ensemble des tissus. Dans le foie, il a produit une augmentation de 2,0 fois chez les jeunes souris et de 2,5 fois chez les souris âgées par rapport aux contrôles recevant le véhicule. Le NAD+ splénique a augmenté significativement dans les deux groupes d'âge. De manière cruciale, chez les souris âgées, le maxillaire droit a présenté une augmentation de 3,4 fois du NAD+, un résultat non statistiquement significatif chez les jeunes souris — ce qui suggère que le tissu maxillaire âgé et inflammé est le tissu où la déplétion en NAD+ induite par CD38 est la plus prononcée et la plus sensible à l'inhibition.

L'analyse en micro-CT a révélé que le 78c réduisait significativement la perte osseuse alvéolaire au niveau des 1re et 2e molaires chez les jeunes souris et au niveau de la 2e molaire chez les souris âgées, par rapport au véhicule. Des tests d'ostéoclastogenèse ex vivo ont confirmé un lien mécanistique : les cellules de moelle osseuse de souris âgées traitées au 78c ont généré 1,8 fois moins d'ostéoclastes induits par RANKL que celles des contrôles recevant le véhicule. L'histologie a mis en évidence une infiltration de PMN dans l'épithélium parodontal des souris âgées, absente chez les jeunes souris, et le nombre de pré-ostéoclastes TRAP+ a été significativement réduit par le 78c chez les jeunes souris. L'étude gingivale à court terme a démontré que les ARNm de CD38, d'IL-1β et de TNF étaient tous significativement supprimés dès trois jours de traitement au 78c, en accord avec des données in vitro antérieures montrant que le 78c bloque la signalisation PI3K, NF-κB et MAPK en aval de l'activation des TLR par les agents pathogènes oraux.

Les souris âgées ont perdu substantiellement plus de poids corporel (en moyenne 15 à 17 %) que les jeunes souris (environ 3 à 4 %) au cours de l'étude, reflétant probablement à la fois la charge systémique de l'infection et une réduction des apports alimentaires sous l'effet du stress — un résultat qui souligne lui-même la vulnérabilité des hôtes âgés. Prises dans leur ensemble, ces données soutiennent le 78c en tant qu'agent à double action : il restaure le NAD+ pour soutenir le métabolisme cellulaire et la compétence immunitaire, tout en atténuant simultanément la signalisation ostéoclastogénique et pro-inflammatoire. Les auteurs positionnent le 78c comme un traitement adjuvant prometteur pour la maladie parodontale, en particulier chez les personnes âgées où la déplétion en NAD+ et l'inflammation exacerbée convergent.