CBX4 favorise la leucémie monocytaire aiguë en réprimant un gène clé des cellules sanguines

La leucémie monocytaire aiguë (AML-M5) est un sous-type d'AML particulièrement agressif, avec moins de 20 % des patients survivant cinq ans après le diagnostic. Malgré sa gravité clinique, les mécanismes moléculaires à l'origine de l'AML-M5 restent mal compris. Cette étude identifie CBX4, un composant central du complexe répresseur Polycomb 1 (PRC1), comme un facteur oncogénique clé sélectivement surexprimé chez les patients atteints d'AML-M5 par rapport aux autres sous-types d'AML et aux témoins sains.

Les chercheurs ont d'abord confirmé la surexpression de CBX4 dans le sang périphérique de 16 patients atteints d'AML-M5 par qPCR et Western blot, validée sur un total de 70 patients AML/CML et 19 donneurs sains. Cette expression élevée a également été confirmée dans des lignées cellulaires de leucémie monocytaire (MV-4-11 et THP-1) ainsi que dans deux jeux de données cliniques indépendants de RNA-seq issus de cBioPortal. Dans des expériences en culture cellulaire, la surexpression de CBX4 a amélioré la viabilité des cellules leucémiques et supprimé l'apoptose, tandis que l'invalidation de CBX4 a produit l'effet inverse, impliquant CBX4 dans la survie des cellules de leucémie monocytaire.

Pour explorer les effets in vivo, l'équipe a généré deux modèles de poisson zèbre : une lignée transgénique à surexpression de cbx4 inductible par choc thermique (Tg(hsp:cbx4-eGFP)) et des mutants à délétion de cbx4. Chez les embryons, la surexpression de cbx4 a sélectivement étendu les populations de monocytes et de macrophages — confirmée par des marqueurs incluant mfap4, l-plastin et mpeg1 — tout en réduisant le nombre de neutrophiles. Chez des poissons zèbre transgéniques vieillissants (1 à 1,5 ans), des anomalies hématopoïétiques compatibles avec une AML-M5 sont apparues, notamment une accumulation de cellules de la lignée monocytaire dans la moelle rénale et le sang périphérique, reflétant ainsi la maladie humaine.

Les études mécanistiques ont révélé la voie moléculaire impliquée : CBX4 supprime Runx1, un facteur de transcription essentiel à la différenciation myéloïde, en recrutant HDAC au niveau du promoteur de Runx1. Ce recrutement réduit l'acétylation de H3K27 au locus Runx1, entraînant le silençage de son expression. Cette activité dépend du domaine region2 de CBX4 — et non de son chromodomaine ni de son activité SUMO E3 ligase — mettant en évidence un mécanisme de répression épigénétique non canonique. Des expériences de sauvetage ont confirmé que la restauration de l'expression de Runx1 inversait le phénotype d'expansion monocytaire induit par cbx4.

Ces résultats établissent un axe CBX4 → HDAC → déacétylation de H3K27 → suppression de Runx1 → expansion monocytaire comme mécanisme pathogénique central dans l'AML-M5. CBX4 s'impose à la fois comme biomarqueur diagnostique et comme cible thérapeutique prometteuse, les modèles de poisson zèbre offrant une plateforme puissante pour le criblage de médicaments futurs.