La canagliflozine inverse le vieillissement cérébral et réduit les plaques d'Alzheimer chez les souris mâles

Le vieillissement est le principal facteur de risque de la maladie d'Alzheimer (MA), pourtant les mécanismes moléculaires qui conduisent au déclin hippocampique et la façon dont les médicaments pourraient les contrecarrer restent mal compris. La canagliflozine (Cana), un inhibiteur du SGLT2 approuvé pour le diabète de type 2, a précédemment été étudiée par le programme NIA Interventions Testing Program, qui a montré qu'elle prolongeait l'espérance de vie des souris mâles d'environ 14 %, sans effet significatif chez les femelles. Cette étude s'est demandé si ces bénéfices sur la longévité s'étendent au vieillissement cérébral et à la pathologie de la MA, en utilisant une approche multi-omique complète dans le modèle génétiquement diversifié UM-HET3 — une conception qui reflète mieux la variabilité génétique humaine que les souches consanguines.

Des souris UM-HET3 mâles et femelles ont commencé un régime supplémenté en Cana à 7 mois et ont été évaluées sur le plan comportemental entre 12 et 14 mois (n = 8–10 par groupe). Dans le labyrinthe de Barnes, les mâles traités à la Cana ont appris significativement plus vite sur l'ensemble des quatre jours d'entraînement et ont localisé le trou cible plus rapidement lors des épreuves de mémoire à court terme (jour 5) et à long terme (jour 12) (p < 0,01), passant également plus de temps dans le quadrant cible (p < 0,05). Le test en champ ouvert a montré que les mâles traités à la Cana passaient significativement plus de temps au centre (p < 0,05), indiquant une réduction de l'anxiété, sans différence dans la distance totale parcourue. Les femelles n'ont présenté qu'un bénéfice marginal au jour 4 de l'entraînement (p < 0,05) et aucune amélioration mnésique, confirmant une interaction sexe × Cana significative (p < 0,05 à p < 0,01).

La protéomique hippocampique a identifié 157 protéines surexprimées et 129 sous-exprimées chez les mâles traités à la Cana, contre 97 surexprimées et 56 sous-exprimées chez les femelles traitées. L'analyse Gene Ontology des modifications protéiques chez les mâles a révélé un enrichissement dans les fonctions cognitives, le métabolisme mitochondrial et la signalisation synaptique. La transcriptomique par RNA-seq en masse a mis en évidence 1 247 gènes différentiellement exprimés chez les mâles traités à la Cana (dont une surexpression des sous-unités des complexes mitochondriaux I à V et une sous-expression de marqueurs microglials pro-inflammatoires tels que Trem2, Tyrobp et les gènes de la voie du complément), tandis que les femelles présentaient une réponse transcriptionnelle plus étendue mais avec une faible concordance avec les modifications au niveau protéique. L'analyse des voies biologiques sur les trois niveaux omiques (transcriptomique, protéomique, métabolomique) a montré que seuls les mâles présentaient une activation cohérente et convergente de la signalisation cGMP-PKG, de la signalisation insulinique et de la phosphorylation oxydative, associée à une suppression des réseaux neuroinflammatoires. La métabolomique a confirmé des modifications métaboliques spécifiques au sexe, compatibles avec une amélioration de l'utilisation des substrats mitochondriaux chez les mâles.

Pour tester la pertinence vis-à-vis de la MA, l'équipe a traité des souris 5xFAD avec de la Cana à partir de 2 mois et les a évaluées à 6 mois. Les mâles 5xFAD traités à la Cana ont présenté une charge en plaques amyloïdes-bêta significativement réduite dans l'hippocampe et le cortex, une microgliose Iba-1 positive diminuée, ainsi qu'une restauration des performances aux tests de reconnaissance d'objet nouveau et de mémoire dans le labyrinthe de Barnes, par rapport aux mâles 5xFAD non traités. Les femelles 5xFAD traitées à la Cana n'ont montré aucune réduction significative des plaques, de la microgliose ou des déficits cognitifs, en dépit d'effets hypoglycémiants périphériques comparables. Les taux hippocampiques de Cana étaient paradoxalement plus élevés chez les femelles que chez les mâles, ce qui exclut l'exposition pharmacocinétique comme explication de la différence entre les sexes.

Les auteurs proposent que le découplage observé chez les femelles se situe au niveau de la régulation traductionnelle ou post-traductionnelle — les signaux transcriptionnels sont activés mais ne se propagent pas jusqu'aux modifications fonctionnelles des protéines et des métabolites, possiblement en raison d'une modulation par les hormones sexuelles des cascades de signalisation en aval. Il s'agit de la première étude à démontrer qu'un inhibiteur du SGLT2 disponible en clinique peut reprogrammer simultanément les réseaux moléculaires hippocampiques aux niveaux transcriptomique, protéomique et métabolomique, et à relier causalement ces modifications à une restauration cognitive et à une réduction de la pathologie de la MA. Ces résultats positionnent la Cana comme un candidat solide au repositionnement thérapeutique contre le vieillissement cérébral et la neurodégénérescence, tout en soulignant que des essais cliniques stratifiés par sexe seront indispensables.