La supplémentation en butyrate prolonge l'espérance de vie chez des souris atteintes de maladie mitochondriale

Les maladies mitochondriales sont des pathologies héréditaires dévastatrices aux options thérapeutiques très limitées, provoquant une défaillance multisystémique progressive touchant les muscles, le cœur, le cerveau et le métabolisme. Pour étudier des interventions potentielles, les auteurs ont conçu des souris iTfamKO — un modèle de knockout ubiquitaire inductible par le tamoxifène ciblant TFAM, une protéine d'origine nucléaire essentielle au maintien de l'ADN mitochondrial et à la phosphorylation oxydative. Les souris iTfamKO adultes ont développé un phénotype progéroïde frappant 70 à 90 jours après l'induction, caractérisé par une perte de poids corporel, une lipodystrophie, une sarcopénie, une insuffisance rénale, une neurodégénérescence, un dysfonctionnement locomoteur et une mort prématurée, reproduisant fidèlement la multimorbidité de la maladie mitochondriale humaine.

Un résultat clé et inattendu a été que les souris iTfamKO présentaient une disruption de la barrière intestinale et une dysbiose du microbiote intestinal. Des analyses métagénomiques et métabolomiques ont révélé des taux sévèrement réduits d'acides gras à chaîne courte (AGCC) dérivés du microbiote, en particulier le butyrate, chez ces animaux. De manière importante, le modèle murin mtDNA-mutator — un modèle indépendant de dysfonction mitochondriale causé par une ADN polymérase gamma mitochondriale déficiente en activité de relecture — a reproduit cette défaillance de la barrière intestinale et ce déficit en butyrate, établissant la réduction du butyrate comme une signature commune à plusieurs modèles distincts de maladie mitochondriale.

Pour tester si la restauration du butyrate pouvait corriger le phénotype systémique, l'équipe a administré de la tributyrine, un promédicament stable du butyrate, aux souris iTfamKO. Le traitement par la tributyrine a significativement retardé de multiples signes de multimorbidité et prolongé l'espérance de vie. De même, le transfert du microbiote intestinal de souris témoins saines a également conféré des effets protecteurs, renforçant le rôle causal de la dysbiose et de la production insuffisante de butyrate dans la progression de la maladie.

Sur le plan mécanistique, le butyrate est bien établi en tant qu'inhibiteur des histone désacétylases et substrat pour l'acylation des histones. L'étude a démontré que la déficience en TFAM entraînait une perte marquée des marques de butyrylation de l'histone H3 dans les cellules épithéliales intestinales, et que la supplémentation en tributyrine restaurait ces modifications épigénétiques. Ce remodelage épigénétique de l'épithélium intestinal sous-tend vraisemblablement les améliorations en aval de l'intégrité de la barrière intestinale, de l'inflammation systémique et de la fonction des organes.

Dans l'ensemble, ce travail établit un lien mécanistique et thérapeutique entre la dysfonction mitochondriale, la dysbiose du microbiote intestinal, la déplétion en butyrate et la dérégulation épigénétique. Il positionne les interventions ciblant le microbiote — en particulier la supplémentation en butyrate — comme une stratégie prometteuse et accessible pour les maladies mitochondriales. Les réserves incluent le recours à un modèle murin avec un knockout complet de TFAM, qui peut ne pas représenter pleinement le dysfonctionnement partiel observé chez les patients humains, ainsi que la nécessité d'études futures pour évaluer si ces résultats se transposent à la maladie mitochondriale humaine.