Des mitochondries défaillantes dans les cellules immunitaires du cerveau pourraient être un facteur caché de la dépression

Le trouble dépressif majeur touche plus de 300 millions de personnes dans le monde, et les antidépresseurs comme la psychothérapie agissent souvent lentement ou de façon incomplète. Les théories du déficit en monoamines et des hormones de stress (axe HPA) n'expliquent pas la grande diversité de cette maladie. Cette revue narrative propose que la microglie, les cellules immunitaires résidentes du cerveau (environ 10 à 15 % des cellules gliales), et les mitochondries qu'elles contiennent forment un axe pathogène unificateur reliant le stress chronique à la neuroinflammation et aux symptômes de l'humeur.

Les auteurs résument d'abord les données montrant que la microglie est activée dans la dépression. L'imagerie TEP montre une activation microgliale dans le cortex préfrontal et le cortex cingulaire antérieur des personnes dépressives, et le degré d'activation suit la sévérité de l'épisode. Les tissus post mortem montrent une densité microgliale plus élevée, avec des taux accrus d'Iba1, de CD45 et de MCP-1. Une activation similaire apparaît dans des modèles de rongeurs : exposition au lipopolysaccharide, stress léger chronique imprévisible, défaite sociale et stress de contention. Le tableau n'est toutefois pas uniforme. Une étude transcriptomique a trouvé, dans la substance grise, une microglie associée à la dépression avec un profil immunosuppressif, marqué par des niveaux plus bas de MKI67, SPP1, C1Q, CD14 et CD163, contrairement au profil pro-inflammatoire observé dans la maladie d'Alzheimer.

La revue décrit ensuite comment la microglie activée provoque des dommages. Elle libère des cytokines qui déstabilisent les récepteurs NMDA et provoquent une excitotoxicité. Elle transmet des microARN inflammatoires aux astrocytes par des exosomes, les poussant vers un état A1 toxique. Sous stress, elle engloutit aussi des synapses excitatrices via CX3CR1 et les voies du complément, réduisant la densité des épines dendritiques dans l'hippocampe et le cortex préfrontal. Le TNF-α et l'IL-1β altèrent en outre la potentialisation à long terme, base cellulaire de l'apprentissage et de la résilience.

Les mitochondries se situent en amont d'une grande partie de ces processus. La microglie activée passe de la phosphorylation oxydative à la glycolyse aérobie via HIF-1α, qui augmente l'expression de HK2, PFKFB3 et LDHA. Chez des souris stressées, le glucose cérébral, les enzymes glycolytiques et l'activité de l'hexokinase augmentent. L'accumulation de lactate active l'inflammasome NLRP3. Le 2-désoxy-D-glucose, un inhibiteur de la glycolyse, a réduit les ROS et les cytokines dans des cellules microgliales exposées à la corticostérone et atténué les comportements de type dépressif chez des souris stressées. L'accumulation de succinate entraîne aussi un transport inverse d'électrons au niveau du complexe I, générant des ROS mitochondriales. La N-acétylcystéine ou la déplétion de la microglie par le PLX5622 ont bloqué les comportements induits par la défaite sociale.

Les mitochondries endommagées libèrent aussi leur génome de 16 569 paires de bases, qui agit comme un signal de danger. L'ADN mitochondrial cytosolique active la voie cGAS-STING, TBK1, IRF3 et l'interféron de type I, et mobilise NLRP3. Via TLR9-MyD88, il active également NF-κB et les MAPK, propageant l'inflammation aux cellules microgliales voisines. Le résumé mentionne aussi un déséquilibre fission-fusion ainsi qu'une altération de l'autophagie et de la mitophagie, bien que le texte fourni s'arrête avant ces sections.

Les auteurs soulignent que l'activation microgliale n'est pas uniquement nuisible. La déplétion de la microglie par le PLX3397 a aggravé les comportements dépressifs induits par le stress ; l'objectif devrait donc être de rétablir l'homéostasie microgliale plutôt que de la supprimer en bloc. Parmi les réserves : une forte dépendance aux modèles de rongeurs, des signatures microgliales humaines hétérogènes, une causalité incertaine chez l'être humain, et certains éléments mécanistiques empruntés à des tissus non cérébraux, comme les études de reperfusion cardiaque.