Les horloges biologiques défaillantes favorisent la croissance du cancer du foie et réduisent la réponse aux traitements

**Pourquoi c'est important** Le carcinome hépatocellulaire (CHC) tue plus de 800 000 personnes par an et son incidence devrait augmenter d'environ 50 % au cours des deux prochaines décennies, sous l'effet principalement de l'obésité et des maladies métaboliques du foie. La perturbation circadienne liée au mode de vie — classée comme cancérogène du groupe 2A par le CIRC — pourrait être un facteur modifiable contribuant à cette tendance, bien qu'elle soit rarement prise en compte dans la pratique oncologique clinique.

**Ce qui a été étudié** Cette revue narrative exhaustive, rédigée par un gastroentérologue et hépato-oncologue de l'Université de Lisbonne, synthétise l'ensemble des recherches portant sur la relation entre rythme circadien et CHC : la physiologie moléculaire de l'horloge circadienne (boucles de transcription CLOCK/BMAL1, cycles répresseurs PER/CRY, modifications post-traductionnelles) ; les modèles murins précliniques de jet lag chronique et de gènes circadiens mutants ; l'épidémiologie de population à travers les fuseaux horaires et les cohortes de sommeil ; les études d'expression des gènes circadiens au niveau tumoral ; les signatures pronostiques basées sur le rythme circadien ; et les essais de chronothérapie.

**Principaux résultats** Au niveau moléculaire, la perturbation circadienne active le récepteur androstane constitutif (CAR) via une dysrégulation sympathique et une accumulation d'acides biliaires, ce qui entraîne à son tour une suractivation de la voie Wnt/β-caténine — l'une des premières altérations oncogéniques dans le CHC humain. Le knockdown de BMAL1 renforce la signalisation de la voie Hedgehog, présente dans la majorité des tumeurs CHC. L'axe PI3K/AKT/mTOR, qui pilote l'effet Warburg et la transition épithélio-mésenchymateuse, est couplé de façon bidirectionnelle à l'horloge circadienne. La perte de PER1 altère la réparation de l'ADN médiée par ATM et l'apoptose dépendante de p53, augmentant ainsi l'instabilité génomique. Sur le plan épidémiologique, une association en forme de U entre la durée du sommeil et le risque de CHC est régulièrement rapportée : dormir ≤5 h augmente le risque d'environ 25 %, dormir ≥9 h l'augmente de 25 à 200 % (jusqu'à 3 fois chez les personnes obèses), et la sieste diurne >1 h augmente le risque d'environ 50 %. Environ 15 % des cancers du foie pourraient être évitables grâce à de bonnes habitudes de sommeil. Les analyses transcriptomiques tumorales montrent une sous-régulation généralisée des gènes circadiens (PER1–3, CRY2, TIM, NPAS2), principalement due à un silençage épigénétique (méthylation des promoteurs médiée par EZH2, surexpression des histone-désacétylases) plutôt qu'à des mutations géniques. Les signatures d'expression des gènes circadiens permettent de stratifier avec précision le pronostic du CHC. Les données de chronothérapie suggèrent que l'administration d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires le matin — lorsque les cellules effectrices immunitaires sont les plus actives — pourrait améliorer les taux de réponse.

**Implications** Les stratégies de réalignement circadien (hygiène lumineuse, horaires de sommeil réguliers, alimentation limitée dans le temps) représentent des interventions à faible coût et applicables à grande échelle au niveau de la population, susceptibles de réduire l'incidence du CHC. À l'échelle individuelle, le profilage moléculaire circadien pourrait affiner le pronostic. La chronothérapie — consistant à synchroniser l'administration des médicaments avec les pics pharmacocinétiques/pharmacodynamiques circadiens — offre une piste potentielle pour améliorer l'efficacité des traitements existants du CHC sans toxicité supplémentaire.

**Limites** La plupart des données mécanistiques proviennent de modèles murins qui ne reproduisent pas nécessairement fidèlement la biologie du CHC humain. Les études épidémiologiques sont limitées par le recueil des données de sommeil par auto-déclaration, les facteurs de confusion résiduels et une possible causalité inverse (la maladie hépatique elle-même perturbe le sommeil). Les données de chronothérapie spécifiques au CHC restent à un stade précoce et nécessitent une validation prospective.