Les microglies protectrices du cerveau exploitent le gène des lymphocytes T CD28 pour limiter les dommages liés à Alzheimer

Les microglies, cellules immunitaires résidentes du cerveau, peuvent adopter des identités protectrices ou délétères au cours de la maladie d'Alzheimer (MA), mais les interrupteurs moléculaires qui déterminent la voie empruntée sont restés insaisissables. Cette étude de référence publiée dans Nature identifie PU.1 — un facteur de transcription maître régissant l'identité des cellules myéloïdes et lymphoïdes — comme régulateur central de la fonction microgliale neuroprotectrice, et révèle un rôle inattendu du récepteur de co-stimulation des lymphocytes T CD28 dans la limitation de la neuroinflammation.

En utilisant le modèle murin amyloïde 5xFAD conjointement avec du tissu cérébral humain issu de cas de MA, l'équipe a identifié une sous-population distincte de microglies associées aux plaques, caractérisée par une faible expression de PU.1 (codé par SPI1). Ces microglies à faible PU.1 se localisaient préférentiellement autour des plaques amyloïdes, tant chez la souris que dans les cas humains de MA. Le profilage transcriptomique et épigénomique en cellule unique a révélé que la réduction de l'activité de PU.1 dans cette sous-population autorise l'expression d'un programme génique lymphoïde, notamment CD28 — un récepteur de co-stimulation de surface canoniquement associé à l'activation des lymphocytes T. Cette appropriation de la machinerie des récepteurs lymphoïdes par les microglies constitue une découverte nouvelle et surprenante.

Des expériences fonctionnelles ont démontré que la réduction de l'expression de PU.1 spécifiquement dans les microglies de souris 5xFAD atténuait la sévérité de la pathologie amyloïde, ce qui est cohérent avec le rôle protecteur suggéré par les données génétiques humaines associant un variant de SPI1 à un début retardé de la MA. À l'inverse, la délétion spécifique de CD28 dans les microglies orientait celles-ci vers un état pro-inflammatoire étendu et s'accompagnait d'une augmentation significative de la charge en plaques amyloïdes. Cela positionne les microglies à faible PU.1 exprimant CD28 comme des cellules suppressives exerçant un frein sur la neuroinflammation, à l'image des mécanismes de points de contrôle immunitaires régulateurs de l'immunité périphérique.

L'étude établit un parallèle convaincant avec la biologie des lymphocytes T : tout comme les signaux CD28 modulent les seuils d'activation des lymphocytes T et la fonction des lymphocytes T régulateurs, CD28 dans cette sous-population microgliale semble régler l'intensité de la réponse inflammatoire à l'amyloïde. Les auteurs émettent l'hypothèse que d'autres récepteurs lymphoïdes de co-stimulation et de co-inhibition pourraient être exprimés de manière similaire par les microglies dans des conditions pathologiques, ouvrant ainsi une voie entièrement nouvelle pour comprendre l'immunorégulation microgliale.

Sur le plan thérapeutique, ces résultats suggèrent qu'amplifier l'état microglial suppressif à faible PU.1 et CD28-positif — ou cibler directement la voie de signalisation CD28 dans les microglies — pourrait réduire la neuroinflammation et ralentir la progression de la MA. Étant donné que CD28 et ses ligands (famille B7) sont déjà des cibles d'immunothérapies approuvées en oncologie et en auto-immunité, le repositionnement ou l'adaptation de ces stratégies à la MA pourrait être réalisable. Une réserve importante est que la majeure partie des données mécanistiques provient de modèles murins amyloïdes, qui ne reproduisent pas fidèlement la MA humaine, et que les ligands précis ainsi que la signalisation en aval de CD28 microglial restent à caractériser.