Le centre de la mémoire du cerveau reconfigure ses sources d'énergie pour lutter contre le déclin lié à l'âge

Alors que le cerveau vieillit, la plupart de ses régions consomment moins de glucose — un déclin associé à la détérioration cognitive. Pourtant, l'hippocampe, le centre cérébral de la mémoire et de la navigation spatiale, semble déroger à cette tendance. Comprendre pourquoi constitue un défi majeur en neurosciences et en recherche sur la longévité.

Des chercheurs ont utilisé l'imagerie TEP au 18F-FDG pour montrer que les humains et les macaques âgés présentent en réalité une captation hippocampique du glucose plus élevée que dans les autres régions cérébrales, ainsi qu'une connectivité renforcée avec les réseaux sensori-moteurs et limbiques. Cela suggère que l'hippocampe vieillissant ne se contente pas de décliner — il s'adapte activement grâce à une reconfiguration métabolique et de sa connectivité.

Par un profilage multi-omique intégré des hippocampes de macaques âgés, l'équipe a identifié deux enzymes — STT3A (une oligosaccharyltransférase) et ALG5 (une dolichyl-phosphate β-glucosyltransférase) — comme moteurs clés de cette adaptation. Ces protéines surregulent les processus de N-glycosylation qui reprogramment la façon dont les neurones captent et utilisent le glucose. Plus précisément, elles facilitent un passage du transport du glucose dépendant de GLUT4 (piloté par l'insuline) vers un transport médié par GLUT3, une voie moins tributaire de la signalisation insulinique et mieux adaptée au maintien de l'énergie neuronale en situation de stress métabolique.

Lorsque STT3A et ALG5 ont été silencés chez des rats âgés, la signalisation récepteur de l'insuline/AKT1/AS160 a été perturbée, altérant le trafic membranaire de GLUT4. Paradoxalement, cela a également amélioré la glycosylation de GLUT3 et préservé la récupération de la mémoire spatiale ainsi que l'intégrité synaptique, malgré une réduction mesurable du métabolisme hippocampique au FDG. L'invalidation de STT3A a également amélioré la coordination motrice, ce qui suggère des compromis métaboliques tissu-spécifiques méritant d'être approfondis.

Cette étude positionne STT3A et ALG5 comme des points de contrôle de la glycosylation pouvant être ciblés par des médicaments pour protéger la fonction cognitive au cours du vieillissement, et établit la TEP-FDG comme biomarqueur potentiel en temps réel de la santé métabolique hippocampique. Parmi les réserves à émettre figurent le recours à des modèles animaux pour les travaux mécanistiques et la complexité de la transposition des thérapies ciblant la glycosylation à l'être humain.