L'amincissement du cerveau signale un risque de maladie d'Alzheimer 7 ans avant l'apparition de l'amyloïde
Des modifications de l'épaisseur corticale sont détectables jusqu'à 7 ans avant que la TEP amyloïde ne devienne positive, ce qui suggère l'existence de biomarqueurs d'imagerie plus précoces.
Résumé
La maladie d'Alzheimer est désormais souvent diagnostiquée sur la base de taux élevés d'amyloïde, une protéine collante, détectés par TEP, et l'on considère largement que l'amyloïde constitue la première modification détectable. Des chercheurs ont regroupé des IRM issues de trois cohortes d'adultes cognitivement sains et ont examiné rétrospectivement les images réalisées plusieurs années avant que quiconque ne soit testé positif à l'amyloïde. Les personnes qui sont devenues par la suite amyloïde-positives présentaient déjà un cortex plus épais, en particulier dans les lobes frontaux, et leur cortex s'amincissait plus lentement que la normale. Ces différences apparaissaient sur des IRM réalisées au moins 7 ans avant la positivité à l'amyloïde. Nombre d'entre elles persistaient après ajustement sur les taux d'amyloïde, ce qui suggère qu'une partie de ces modifications pourrait être en partie indépendante de l'amyloïde. Ces résultats laissent penser qu'un taux élevé d'amyloïde à la TEP n'est peut-être pas le signe le plus précoce de la maladie d'Alzheimer.
Résumé détaillé
Selon le consensus actuel, un taux élevé de bêta-amyloïde à la TEP suffit pour diagnostiquer la maladie d'Alzheimer, et les modifications structurelles du cerveau à l'IRM sont supposées survenir plus tard. Pourtant, peu d'études ont examiné la structure de l'ensemble du cortex à partir d'IRM réalisées uniquement avant que les personnes ne deviennent amyloïde-positives. Cela compte pour la détection précoce, pour comprendre ce que l'amyloïde fait au cerveau et pour déterminer le bon moment d'intervenir.
L'équipe a combiné des données longitudinales issues de trois cohortes de personnes cognitivement saines : le Center for Lifespan Changes in Brain and Cognition (Oslo), la Berkeley Aging Cohort Study et les témoins normaux de l'ADNI. Au total, l'étude portait sur 4 570 IRM provenant de 1 051 personnes, et sur 1 684 TEP amyloïdes provenant de 691 personnes. Soixante-dix-sept personnes sont passées du statut amyloïde-négatif à amyloïde-positif ; 412 sont restées négatives. La série d'IRM de chaque personne ayant « converti » a été tronquée de sorte que la dernière IRM précède d'au moins X années (de 1 à 10) la première TEP positive.
À l'aide de modèles additifs généralisés mixtes, les auteurs ont estimé pour chaque personne le niveau d'épaisseur corticale et son rythme d'évolution dans 70 régions. Les personnes ayant « converti » présentaient un cortex plus épais et un amincissement moindre que les participants amyloïde-négatifs, tous les effets significatifs après correction du FDR allant dans le sens positif. Les régions frontales et pariétales étaient les plus constantes. Dans le cortex frontal supérieur gauche, une différence d'amincissement (P<0,05 non corrigé) était détectable même lorsque la dernière IRM avait été réalisée 10 ans avant la première TEP positive. Sur 1 400 tests, dix effets négatifs sont apparus sans correction et aucun n'a survécu à la correction.
De nombreux effets persistaient après ajustement sur les taux quantitatifs d'amyloïde (centiloïdes moyens), ce qui suggère qu'ils ne sont pas uniquement dus à l'amyloïde émergente. Les résultats se sont maintenus avec des groupes de comparaison appariés, des tests de rééchantillonnage et de permutation, des IRM de 1,5 T uniquement, l'harmonisation ComBat, un traitement transversal des images, et un ajustement sur APOE ε4, le niveau d'études et les hypo-intensités de la substance blanche (r=0,991 ; plus de 95 % de 700 tests présentaient le même statut de significativité). Un modèle utilisant l'âge prédit à la positivité amyloïde a confirmé des différences sur des IRM réalisées plus de 7 ans plus tôt, bien qu'il ne reste que 16 personnes ayant « converti » à ce seuil. Les IRM les plus anciennes remontaient jusqu'à 11,8 ans avant la conversion.
Les effets sur l'épaisseur chevauchaient modérément les schémas de dépôt d'amyloïde : 109 des 180 tests spatiaux portant sur les rythmes d'amincissement (61 %) et 91 des 150 portant sur les niveaux d'épaisseur étaient significatifs. Les structures sous-corticales ne montraient aucune différence entre les groupes, et il n'y avait pas d'interaction groupe-sexe. Les variations d'épaisseur ne suivaient pas l'évolution de la mémoire avant la conversion ; les auteurs n'ont donc trouvé aucun élément en faveur d'une réponse compensatoire.
Les résultats suggèrent que des altérations corticales peuvent précéder de plusieurs années un taux élevé d'amyloïde détectable à la TEP, de sorte que la positivité amyloïde pourrait ne pas être le tout premier marqueur d'imagerie. Un mélange d'épaisseur préexistante et d'épaisseur évolutive pourrait sous-tendre ces effets. Parmi les réserves : le faible nombre de personnes ayant « converti » pour les longs délais, le recours à la première positivité observée plutôt qu'à la véritable positivité amyloïde, les limites liées aux scanners, et des cohortes en bonne santé et en grande partie très performantes sur le plan fonctionnel. Un cortex plus épais n'est pas en soi un signe diagnostique utilisable.
Principales conclusions
- Pooled 4,570 MRI scans from 1,051 cognitively healthy adults and 1,684 amyloid PET scans from 691 people across three cohorts
- 77 amyloid converters were compared with 412 consistently amyloid-negative participants
- Converters showed a thicker cortex and less thinning, with all FDR-significant effects positive, strongest in frontal and parietal regions
- Differences were detectable in MRIs acquired at least 7 years before the first amyloid-positive PET; left superior frontal thinning differed at a 10-year cutoff (uncorrected P<0.05)
- Of 1,400 slope tests, only ten negative effects reached uncorrected significance and none survived correction
- Many effects persisted after adjusting for amyloid centiloids, and APOE ε4, education and white matter hypointensity adjustment changed little (r=0.991)
- Thickness effects overlapped moderately with amyloid deposition: 109 of 180 spatial tests (61%) for slopes and 91 of 150 for levels were significant
Méthodologie
Les auteurs ont regroupé des données longitudinales d'IRM (de 2 à 14 points temporels par personne) et de TEP amyloïde provenant de trois cohortes de personnes cognitivement saines. Ils ont tronqué la série d'IRM de chaque « converteur » afin que le dernier examen ait lieu au moins 1 à 10 ans avant la première TEP amyloïde positive, puis ont ajusté des modèles additifs généralisés mixtes de l'épaisseur corticale en fonction de l'âge, en tenant compte du sexe, de l'intensité du champ magnétique du scanner, de la cohorte et du volume intracrânien. Les pentes et les ordonnées à l'origine individuelles ont été comparées entre les converteurs et les participants amyloïde-négatifs à l'aide de modèles linéaires (70 régions, correction FDR), avec et sans ajustement sur le centiloid. Les analyses de sensibilité ont fait appel à des groupes appariés selon l'âge et la durée de suivi, à des rééchantillonnages, à des tests de permutation, à des examens réalisés uniquement à 1,5 T, à l'harmonisation ComBat et à des modèles à lissage tensoriel ; une réplication a utilisé l'âge prédit de positivité amyloïde. Le chevauchement spatial avec l'amyloïde a été testé à l'aide de tests de permutation par rotation sphérique (« spin permutation »).
Limites de l'étude
La positivité a été définie par la première scintigraphie amyloïde-positive observée, et non par le véritable point de franchissement du seuil. La réplication de l'âge prédit reposait sur peu de points de mesure en TEP, ce qui ne laisse que 16 sujets convertis au seuil de 7 ans. Les cohortes étaient composées de personnes cognitivement saines et, pour la plupart, très performantes ; des différences de scanner et de cohorte restent possibles malgré de nombreuses vérifications de robustesse. Enfin, la variation de l'épaisseur corticale n'était pas liée à l'évolution de la mémoire, de sorte que sa signification reste incertaine. Les déclarations de conflits d'intérêts n'étaient pas incluses dans le texte fourni.
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