La stimulation cérébrale contre le déclin mémoriel affiche des résultats mitigés, mais laisse entrevoir des promesses pour les porteurs d'*APOE4*

Le trouble cognitif léger (TCL) touche environ 15,6 % des adultes de plus de 50 ans vivant dans la communauté et présente un risque annuel de 5 à 17 % de progression vers la maladie d'Alzheimer. Les options pharmacologiques étant limitées par leur coût, leurs effets secondaires et leur efficacité modeste, la stimulation cérébrale non invasive suscite un intérêt croissant comme alternative. La HD-tDCS représente une avancée par rapport à la tDCS conventionnelle grâce à l'utilisation d'une anode centrale entourée de quatre cathodes de retour dans une configuration en anneau 4×1, délivrant un courant plus précis spatialement et plus focalement concentré vers les régions corticales ciblées. Malgré des signaux précoces positifs issus d'études de plus petite envergure, les preuves rigoureuses dans le TCL restaient rares.

Cet essai en triple aveugle, randomisé et contrôlé par simulation a recruté 50 patients répondant aux critères cliniques du TCL, répartis équitablement en HD-tDCS active (n=25) ou simulation (n=25). L'anode a été placée au-dessus du CPFDL gauche avec quatre cathodes environnantes, délivrant 2 mA pendant 25 minutes par jour sur 10 séances consécutives. Les évaluations cognitives ont été réalisées au départ, immédiatement après le traitement (2 semaines), ainsi qu'à 1 et 3 mois de suivi. Le critère de jugement principal était la cognition globale évaluée par le Cognitive Abilities Screening Instrument (CASI) ; les critères secondaires comprenaient la mémoire, le langage (WAIS-IV Vocabulary), la fonction exécutive et l'attention. Un modèle mixte linéaire a été utilisé pour évaluer les interactions groupe × temps.

Pour l'ensemble de l'échantillon TCL, la HD-tDCS n'a pas significativement surpassé la simulation sur aucune mesure cognitive primaire ou secondaire à quelque moment que ce soit. Ce résultat nul s'est maintenu aussi bien à l'évaluation immédiatement post-traitement qu'aux suivis à 1 et 3 mois, ne suggérant aucun bénéfice durable dans une population TCL non sélectionnée. Les effets indésirables — notamment de légères picotements du cuir chevelu et des rougeurs cutanées — étaient minimes et ne différaient pas de manière significative entre les groupes, confirmant le profil d'innocuité acceptable de la HD-tDCS à ces paramètres.

La découverte cliniquement la plus intrigante est issue d'une analyse de sous-groupe pré-spécifiée examinant le statut de porteur de l'APOE4. Une interaction à trois facteurs significative (statut APOE4 × condition tDCS × temps, p=0,028) a indiqué que les patients APOE4-positifs recevant la HD-tDCS active présentaient une amélioration nettement plus importante des scores WAIS-IV Vocabulary — une mesure de la fonction langagière — par rapport aux patients APOE4-négatifs du groupe simulation. Cela suggère que les individus porteurs du facteur de risque génétique le plus fort connu pour la maladie d'Alzheimer pourraient répondre différemment, et potentiellement plus favorablement, à la neuromodulation préfrontale. La justification biologique pourrait impliquer des différences associées à l'APOE4 dans la plasticité synaptique, la signalisation cholinergique ou l'excitabilité corticale, rendant ces patients plus sensibles au courant appliqué de l'extérieur.

Ces résultats ont des implications importantes pour la conception des essais dans le domaine de la neuromodulation. Le résultat global nul peut refléter une hétérogénéité de la population — le regroupement de porteurs et non-porteurs de l'APOE4, de sous-types amnésiques et non amnésiques, ainsi que de degrés variables de charge en biomarqueurs dilue probablement tout signal thérapeutique réel. Les futurs essais devraient stratifier par statut génétique et de biomarqueurs dès le départ, utiliser des échantillons plus importants ayant la puissance nécessaire pour détecter des effets dans les sous-groupes, et envisager des diagnostics de TCL confirmés par biomarqueurs. Le bénéfice spécifique au langage soulève également des questions sur la connectivité fonctionnelle du CPFDL gauche avec les réseaux langagiers périsylviens et sur la question de savoir si différents montages d'électrodes ou cibles de stimulation pourraient produire des gains cognitifs plus larges.