La protéine cérébrale Sik1 dans l'hypothalamus agit comme un frein naturel contre l'hypertension induite par le sel

Un régime riche en sel demeure l'un des facteurs de risque d'hypertension les plus modifiables, pourtant les mécanismes cérébraux qui freinent normalement l'élévation de la pression artérielle induite par le sel restent mal compris. Le noyau paraventriculaire (NPV) de l'hypothalamus intègre les signaux autonomiques et neuroendocriniens pour réguler la fonction cardiovasculaire, mais les acteurs moléculaires qui gouvernent sa réponse à un excès de sodium n'ont pas encore été clairement identifiés. Cette étude se concentre sur la kinase 1 inductible par le sel (Sik1), un membre de la famille AMPK dont le gène codant a été initialement découvert dans les glandes surrénales du rat lors d'un régime riche en sel, afin de déterminer si Sik1 neuronal dans le NPV joue un rôle protecteur contre l'hypertension sensible au sel.

L'équipe a eu recours à trois stratégies génétiques de précision croissante chez la souris. Premièrement, les animaux knock-out globaux pour Sik1 ont présenté une pression artérielle systolique élevée après 7 jours sous un régime à 8 % de NaCl. Deuxièmement, des knock-outs conditionnels spécifiques au système nerveux (Nestin-Cre;Sik1−/−), qui limitent la délétion aux tissus neuraux en excluant les facteurs confondants cardiovasculaires périphériques, ont reproduit le phénotype hypertendu. Troisièmement — et c'est le point le plus convaincant sur le plan mécanistique — l'injection stéréotaxique d'AAV2/9-hSyn-Cre dans le NPV de souris Sik1-floxées a permis d'abolir sélectivement Sik1 uniquement dans les neurones du NPV, ce qui s'est avéré suffisant en soi pour provoquer une élévation de la pression artérielle lors d'une exposition à un régime riche en sel. La pression artérielle systolique a été mesurée quotidiennement par une méthode de manchette caudale tout au long d'une période d'adaptation de 5 jours et d'une période expérimentale de 7 jours.

Pour identifier les types cellulaires du NPV exprimant Sik1, les chercheurs ont combiné le séquençage d'ARN en noyau unique avec l'analyse des voies KEGG, le western blot et l'immunofluorescence. Sik1 a été retrouvé principalement dans les neurones positifs à la vasopressine (AVP) plutôt que dans les neurones positifs à l'ocytocine ou au CRF. Chez les souris déficientes en Sik1 soumises à un régime riche en sel, la voie NF-κB p65 — mesurée par les niveaux de phospho-p65 et d'IκB-α — était sous-régulée spécifiquement dans ces neurones à AVP, ce qui suggère que Sik1 maintient normalement l'activité de NF-κB d'une manière protectrice pour la pression artérielle. De plus, le marquage IBA1 et le western blot ont mis en évidence une activation microgliale au sein du NPV en l'absence de Sik1, indiquant qu'une neuroinflammation s'intensifie lorsque cette kinase est absente.

Ces résultats repositionnent Sik1 neuronal comme un frein jusqu'alors méconnu contre l'hypertension sensible au sel. En maintenant la signalisation NF-κB dans les neurones du NPV positifs à l'AVP, Sik1 pourrait moduler la sécrétion d'AVP ou le tonus sympathique de manière à limiter la sursaturation de la pression artérielle après une charge en sel. L'association de polymorphismes mononucléotidiques de SIK1 avec l'hypertension humaine dans des études génétiques antérieures renforce la portée translationnelle de ces données obtenues chez la souris.

D'importantes réserves demeurent. L'étude s'est appuyée sur des mesures par manchette caudale plutôt que sur une télémétrie continue, ce qui peut manquer les variations circadiennes. Les effecteurs en aval précis reliant l'activité Sik1-NF-κB au tonus sympathique et à la libération d'AVP ne sont pas encore définis. Toutes les expériences ont été menées sur des souris lors d'une exposition relativement courte de 7 jours à un régime riche en sel ; les effets chroniques et la pertinence pour l'être humain nécessitent donc des investigations complémentaires.