La stimulation de la biogenèse mitochondriale pourrait inverser les lésions cérébrales dans le rare trouble DNM1L

L'encéphalopathie associée à DNM1L (DAE) est causée par des mutations de novo dans le gène DNM1L, qui code la protéine DRP1, une GTPase essentielle à la fission mitochondriale et peroxysomale. Les patients souffrent de régression développementale, d'épilepsie réfractaire, de microcéphalie, d'atrophie cérébrale et, dans les cas sévères, de décès néonatal. Il n'existe actuellement aucun traitement efficace, en partie parce que la progression moléculaire de la pathologie au cours des stades développementaux — et sa réversibilité — n'avaient pas été caractérisées.

Les chercheurs ont combiné un modèle murin d'électroporation in utero exprimant des variants pathogènes de DNM1L (E2A, G350R, L416P, L650R) avec un système de cellules souches embryonnaires humaines utilisant un knockdown de DNM1L contrôlé par chimio-génétique (système Tet-off). Cette approche à double modèle a permis un contrôle temporel précis de la dysfonction de DNM1L et de sa réversion à des stades neurodéveloppementaux définis : cellules progénitrices neurales (NPC), neurones en cours de différenciation précoce et neurones matures différenciés.

Dans le cortex murin, les variants pathogènes de DNM1L ont provoqué une perte neuronale sévère, la plus prononcée durant la période postnatale précoce (P2–P7), avec des effets persistant jusqu'à P21. Les analyses prénatales ont révélé une morphologie mitochondriale anormale et une apoptose élevée dans les cellules électroporées. Le profilage transcriptomique du modèle en cellules souches humaines a mis en évidence des signatures d'expression génique spécifiques à chaque stade, induites par la dysfonction de DNM1L. De manière cruciale, lorsque l'expression de DNM1L était restaurée même dans des neurones entièrement différenciés, plus de 75 % du paysage transcriptionnel pathologique s'avérait réversible. Les principales voies dérégulées comprenaient la biogenèse mitochondriale, la phosphorylation oxydative et l'apoptose.

Fort de cette découverte sur la réversibilité, l'équipe a testé le bézafibrate — un agoniste pan-PPAR qui régule à la hausse PGC-1α afin de stimuler la biogenèse mitochondriale — à la fois dans des cultures primaires de neurones corticaux (400 µM in vitro) et chez des souris nouveau-nées (30 mg/kg en intrapéritonéal). Le traitement par bézafibrate a significativement réduit la mort neuronale dans les cellules exprimant des variants de DNM1L et a amélioré les caractéristiques neuropathologiques dans le modèle murin, démontrant ainsi la faisabilité thérapeutique dans un contexte postnatal.

Cette étude se distingue par la définition explicite d'une fenêtre thérapeutique : une intervention postnatale ciblant la biogenèse mitochondriale peut contrecarrer de manière significative la neurodégénérescence induite par DNM1L. Cela remet en question l'hypothèse selon laquelle les troubles neurodéveloppementaux causés par des mutations génétiques congénitales sont entièrement irréversibles une fois les symptômes apparus. Les réserves incluent le recours à des modèles murins et humains in vitro plutôt qu'à des neurones dérivés de patients porteurs de mutations endogènes à des niveaux d'expression physiologiques, et l'agonisme PPAR large spectre du bézafibrate introduit des considérations d'effets hors cible qui devront être évaluées dans le cadre d'une transposition clinique.