L'augmentation du flux sanguin cérébral restaure le système d'épuration des déchets du cerveau lors d'un sepsis

Le système glymphatique — le réseau péri-vasculaire de clairance des déchets cérébraux, entraîné par le canal aqueux AQP4 présent sur les pieds terminaux des astrocytes — est de plus en plus reconnu comme un élément central de la santé cérébrale et de la neurodégénérescence. La perturbation de ce système a été impliquée dans la maladie d'Alzheimer, les traumatismes crâniens et les accidents vasculaires cérébraux. On soupçonnait que l'encéphalopathie associée au sepsis (EAS), qui touche jusqu'à 70 % des patients atteints de sepsis sévère et qui est associée à une mortalité élevée ainsi qu'à des séquelles cognitives à long terme, impliquait un dysfonctionnement glymphatique ; cependant, la dynamique temporelle, les mécanismes et les implications thérapeutiques n'avaient jusqu'alors pas été élucidés.

Cette étude a utilisé un modèle murin d'inflammation systémique (LPS intrapéritonéal à 5 mg/kg) et a développé de nouvelles sondes fluorescentes proche infrarouge II (NIR-II) — notamment une protéine fluorescente biomimétique de 66,9 kDa (BSA@IR-780) — afin d'imager de manière non invasive le flux de LCR à travers le système glymphatique chez des souris vivantes. L'imagerie a été réalisée à 1, 3, 24 et 72 heures après l'administration de LPS. À 1 heure, l'afflux glymphatique autour de l'artère cérébrale moyenne (ACM) était significativement réduit par rapport aux témoins. À 3 heures, cet afflux s'inversait et augmentait progressivement, atteignant un pic à 24 heures avant de revenir à la valeur initiale à 72 heures (p<0,05 à p<0,001 selon les points temporels). Simultanément, l'efflux de LCR par le bulbe olfactif et le plexus lymphatique nasopharyngé était continuellement supprimé entre 1 et 72 heures. La quantification de l'homogénat cérébral réalisée 30 minutes après l'injection du traceur a confirmé des taux de traceur significativement élevés chez les souris traitées au LPS à 24 heures. De façon essentielle, à la dose de 5 mg/kg utilisée, les tests d'extravasation au bleu d'Evans ont confirmé que l'intégrité de la barrière hémato-encéphalique (BHE) était préservée, démontrant ainsi que l'augmentation de l'afflux glymphatique n'était pas un artefact lié à une rupture de la barrière.

Le débit sanguin cérébral (DSC), mesuré par effet Doppler au laser, présentait une relation inverse avec les tendances de l'afflux glymphatique après l'administration de LPS : le DSC chutait significativement à 3 heures (coïncidant avec la hausse de l'afflux) et restait durablement abaissé. Les investigateurs ont ensuite testé le levosimendan — un inotrope cardiaque sensibilisant au calcium et vasodilatateur approuvé dans de nombreux pays pour l'insuffisance cardiaque aiguë — comme moyen de restaurer le DSC. Le traitement par levosimendan augmentait significativement le DSC, normalisait la dynamique d'afflux et d'efflux glymphatiques, et restaurait la clairance de l'amyloïde-bêta (évaluée à l'aide d'une petite sonde moléculaire NIR-II mimant l'Aβ). De manière cruciale, lorsque le levosimendan était combiné à une chirurgie de sténose bilatérale des artères carotides visant à réinduire une hypoperfusion, ses bénéfices glymphatiques étaient totalement abolis — établissant de façon définitive que l'hypoperfusion cérébrale est le médiateur causal du dysfonctionnement glymphatique induit par le LPS.

Sur le plan mécanistique, AQP4 se concentre normalement au niveau des pieds terminaux astrocytaires entourant les vaisseaux sanguins (polarisation périvasculaire). Le LPS a provoqué une dépolarisation significative d'AQP4 — une redistribution à partir des pieds terminaux — susceptible d'altérer l'échange directionnel LCR-liquide interstitiel dont dépend le système glymphatique. La restauration du DSC par le levosimendan a prévenu cette dépolarisation, maintenant AQP4 au niveau des pieds terminaux. Lorsque AQP4 était inhibé pharmacologiquement par le TGN-020, les bénéfices du levosimendan sur la clairance de l'Aβ et la suppression de la neuroinflammation étaient totalement bloqués, confirmant qu'AQP4 est l'effecteur aval essentiel. Les marqueurs de neuroinflammation (activation microgliale, cytokines pro-inflammatoires) étaient élevés sous LPS et significativement atténués par le levosimendan de manière dépendante d'AQP4. Les tests comportementaux ont montré que le levosimendan améliorait également de façon significative les déficits neurologiques induits par le LPS.

Ces résultats établissent une chaîne mécanistique : inflammation systémique → hypoperfusion cérébrale → dépolarisation d'AQP4 → dysfonctionnement glymphatique → altération de la clairance des déchets et neuroinflammation → EAS. Il s'agit de la première étude à caractériser temporellement la dynamique glymphatique sur 72 heures d'inflammation systémique par imagerie NIR-II in vivo, et de la première à établir un lien causal entre l'hypoperfusion et la défaillance glymphatique, tout en testant un médicament disponible en clinique pour y remédier. L'identification du levosimendan comme thérapeutique potentielle de l'EAS est particulièrement notable compte tenu de son profil de sécurité clinique établi.