Un test sanguin pour la maladie d'Alzheimer fonctionne avec une précision de 96 % chez les personnes atteintes de trisomie 21

Le syndrome de Down (DS) est la forme génétiquement déterminée la plus fréquente de la maladie d'Alzheimer (MA), avec plus de 90 % des adultes atteints de DS développant une pathologie MA au cours de leur vie. La triplication du gène de la protéine précurseur de l'amyloïde (APP) sur le chromosome 21 entraîne une accumulation précoce d'amyloïde, et la quasi-totalité des personnes atteintes de DS présentent des plaques amyloïdes et des enchevêtrements neurofibrillaires avant l'âge de 40 ans. Malgré cette physiopathologie prévisible, le diagnostic de MA dans le DS est cliniquement difficile, car le déclin cognitif peut être masqué par la déficience intellectuelle de base. Les biomarqueurs sanguins représentent donc une avancée cruciale pour cette population.

Cette vaste étude observationnelle s'est appuyée sur 2 329 échantillons provenant de 1 372 participants issus de deux cohortes : la Down Alzheimer Barcelona Neuroimaging Initiative (DABNI) et des contrôles euploïdes de la Sant Pau Initiative on Neurodegeneration (SPIN). La cohorte DS (n=1 332 échantillons ; âge moyen 42,7 ans) a été classée en DS asymptomatique (aDS, n=837), MA prodromale (pDS, n=145) et démence MA (dDS, n=351). La p-tau217 plasmatique a été mesurée parallèlement à la p-tau231, la p-tau181, la chaîne légère des neurofilaments (NfL) et la protéine acide fibrillaire gliale (GFAP) à l'aide de plateformes immunodosimetriques validées.

La p-tau217 plasmatique a démontré une précision diagnostique exceptionnelle dans toutes les comparaisons clés. Elle a distingué les individus DS cognitivement stables de ceux présentant une démence MA avec une AUC de 0,96 (IC à 95 %, 0,95–0,97), et de ceux présentant une MA prodromale avec une AUC de 0,90 (IC à 95 %, 0,87–0,92). De manière déterminante, elle a séparé les individus DS positifs à l'amyloïde-β (Aβ) des individus Aβ négatifs avec une AUC de 0,95 (IC à 95 %, 0,92–0,99), reflétant étroitement les performances observées dans la MA sporadique et à transmission autosomique dominante. La p-tau217 a surpassé tous les autres biomarqueurs plasmatiques testés dans chaque comparaison, notamment la p-tau231, la p-tau181, la NfL et la GFAP. Par ailleurs, la p-tau217 a prédit la progression clinique au fil du temps, la positionnant à la fois comme outil diagnostique et pronostique dans cette population.

Ces résultats ont des implications substantielles pour la prise en charge clinique et le développement thérapeutique. Le DS représente une population idéale pour les essais de prévention de la MA en raison de la prévalence élevée et de la relative uniformité de la physiopathologie de la MA, pourtant peu d'essais ont été menés à ce jour. Un test sanguin non invasif validé pourrait considérablement simplifier le dépistage des participants et le suivi longitudinal. La forte concordance des performances de la p-tau217 entre les cohortes DS et les cohortes de MA sporadique ou à transmission autosomique dominante suggère que le signal biologique sous-jacent est robuste et généralisable à l'ensemble des étiologies de la MA.

Certaines réserves méritent attention. L'étude est observationnelle et de conception principalement transversale, ce qui limite les inférences causales. La population DS présente de nombreuses comorbidités ainsi que des profils hématologiques et biochimiques distincts susceptibles d'influencer les taux de biomarqueurs de manières non entièrement appréhendées ici. Une réplication dans des cohortes DS indépendantes présentant des origines ethniques diverses et des degrés variables de déficience intellectuelle sera importante avant toute mise en œuvre clinique.