Un test sanguin détecte le cancer plus de trois ans avant le diagnostic

Le cancer tue en grande partie parce qu'il est détecté tardivement. Bien que les tumeurs mettent des décennies à évoluer de leur initiation jusqu'à la métastase, la plupart des cancers mortels ne sont diagnostiqués qu'après s'être propagés. La biopsie liquide — détection de l'ADN tumoral circulant (ctDNA) libéré dans la circulation sanguine — offre une voie non invasive pour détecter le cancer précocement, mais la question de savoir à quel point tôt cela est possible est restée ouverte.

Des chercheurs de Johns Hopkins ont utilisé une ressource d'une puissance unique : du plasma collecté prospectivement et archivé en série dans le cadre de l'étude Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC), une large cohorte communautaire non interventionnelle. Étant donné qu'aucune action n'était entreprise sur les participants en fonction des résultats des tests, l'évolution naturelle de la maladie a été préservée, permettant une analyse rétrospective par rapport aux résultats oncologiques connus. L'équipe a accédé à des échantillons provenant de 26 participants diagnostiqués ultérieurement avec un cancer et de 26 témoins appariés individuellement (même âge, même race, même sexe), tous en aveugle au laboratoire.

Dans la Phase I (plasma « Précoce », collecté dans les 6 mois suivant le diagnostic), un panel ciblé de gènes pilotes couvrant 121 régions fréquemment mutées dans 40 gènes pilotes du cancer — séquencé avec correction d'erreurs en duplex (SaferSeqS) — a détecté des mutations chez 7 des 26 cas de cancer et chez zéro témoin. Un balayage des aneuploïdies par séquençage du génome entier (WGS) à faible profondeur complémentaire a identifié un cas supplémentaire manqué par le panel de mutations, portant la sensibilité totale à 31 % (8/26 ; IC 95 % 17–50 %). Les fractions d'allèles mutants (MAFs) allaient de 0,27 % à 11,2 %, et les mutations étaient caractéristiques des types de cancer diagnostiqués (par exemple, APC/KRAS/PIK3CA/TP53 dans les cancers colorectaux, KRAS/TP53 dans le cancer du pancréas).

Dans la Phase II (plasma « Très Précoce », collecté 3,1 à 3,5 ans avant le diagnostic), 6 des 8 cas positifs disposaient d'un échantillon archivé antérieur. En utilisant uniquement le panel ciblé de gènes pilotes, 2 des 6 présentaient des mutations détectables — les mêmes mutations retrouvées ultérieurement, mais avec des MAFs 11 à 115 fois plus faibles. L'équipe a ensuite élaboré des panels de mutations personnalisés comportant jusqu'à 96 mutations somatiques par participant, dérivés d'un WGS profond du plasma Précoce, et validés par SaferSeqS. Cela a considérablement accru la résolution : 4 des 6 participants disposant d'échantillons Très Précoces présentaient désormais un ctDNA détectable, avec des MAFs 8,6 à 79 fois plus faibles que dans les échantillons Précoces (aussi bas que 0,05 %). De manière déterminante, la CHIP (hématopoïèse clonale) a été soigneusement exclue par séquençage de l'ADN leucocytaire apparié à une profondeur médiane de 6 123 molécules matrices par locus.

L'étude établit deux repères cliniquement importants : premièrement, que le ctDNA est biologiquement présent et physiquement détectable plus de trois ans avant que le cancer ne devienne symptomatique ; deuxièmement, que le détecter à ces points temporels ultra-précoces nécessite des sensibilités de test environ 10 à 100 fois supérieures à celles que proposent les tests MCED actuels. L'approche par panel personnalisé — consistant à construire un panel sur mesure de 96 mutations à partir du WGS — n'est pas encore transposable à l'échelle clinique, mais elle définit le niveau de performance cible pour les tests de biopsie liquide de nouvelle génération. Le taux de faux positifs nul parmi les 26 témoins, obtenu grâce à une exclusion rigoureuse de la CHIP, démontre en outre que la spécificité n'a pas à être sacrifiée.