Un test sanguin comptant les cellules tumorales DLL3-positives permet de prédire quels patients répondent au tarlatamab dans le cancer du poumon à petites cellules
Le comptage des cellules tumorales circulantes DLL3-positives avant le traitement a permis d'identifier tous les patients ayant bénéficié du tarlatamab dans une cohorte de 20 patients atteints d'un cancer du poumon à petites cellules.
Résumé
Le tarlatamab, un anticorps bispécifique qui dirige les lymphocytes T vers les tumeurs exprimant DLL3, est efficace chez de nombreux patients atteints d'un cancer bronchique à petites cellules (CBPC), mais les résultats varient et aucun biomarqueur n'oriente son utilisation. Le marquage tissulaire de DLL3 n'a pas permis de prédire la réponse. Les chercheurs ont donc utilisé une puce microfluidique pour isoler les cellules tumorales circulantes (CTC) à partir du sang, sans biais lié à la taille ou aux marqueurs épithéliaux, puis ont mesuré DLL3 sur chaque cellule. Chez 20 patients évaluables, ceux dont au moins 25 % des CTC étaient positives pour DLL3 ont tous tiré un bénéfice clinique (réponse partielle ou maladie stable), tandis que la plupart de ceux présentant une fraction plus faible ont progressé. La sensibilité était de 85 % et la spécificité de 100 %. Une résistance est apparue par la suite, soit par perte de DLL3 sur les CTC, soit en raison de signes de dysfonctionnement des lymphocytes T. La cohorte est de petite taille et monocentrique ; une validation est donc nécessaire.
Résumé détaillé
Le cancer bronchique à petites cellules est agressif et rechute presque toujours après une chimiothérapie de première ligne associée à une immunothérapie. Le tarlatamab, un activateur de lymphocytes T ciblant DLL3, est désormais une option standard pour la maladie en rechute. Pourtant, plus de la moitié des patients progressent en environ 6 mois, et les deux premières doses nécessitent une surveillance à l'hôpital en raison du risque de syndrome de relargage cytokinique. L'immunohistochimie tissulaire met en évidence DLL3 dans la quasi-totalité des biopsies, sans avoir permis de prédire qui en bénéficie : il n'existe donc aucun biomarqueur de sélection.
L'équipe a enrichi des cellules tumorales circulantes (CTC) à partir de 10 à 20 mL de sang à l'aide du CTC-iChip, une plateforme microfluidique de déplétion négative qui élimine les cellules sanguines sans dépendre d'EpCAM ni de la taille des cellules. Ce point est important, car les cellules du cancer bronchique à petites cellules sont petites et souvent faiblement positives pour EpCAM. Les CTC ont été marquées pour DLL3, des marqueurs épithéliaux et des marqueurs leucocytaires, puis évaluées par imagerie multispectrale. Sur 32 patients traités par tarlatamab, 20 remplissaient les critères prédéfinis pour l'évaluation de la réponse. Le séquençage d'ARN en cellule unique de biopsies de 10 patients, associé à un jeu de données publié portant sur 19 tumeurs, a servi à examiner l'hétérogénéité de DLL3.
Parmi 2 987 CTC initiales, 58 % étaient positives pour DLL3 uniquement, 31 % pour un marqueur épithélial uniquement et 11 % pour les deux. La plupart des CTC DLL3-positives échapperaient donc à une capture fondée sur les marqueurs épithéliaux. Dans les biopsies, l'ARN de DLL3 était détecté dans une médiane de 35 % (cohorte B) et de 64 % (cohorte C) des cellules cancéreuses, indépendamment du sous-type moléculaire et des traitements antérieurs. En revanche, les CTC ont permis de séparer les patients en DLL3Pos (n=11, au moins 25 % de cellules positives) et DLL3Low (n=9). Les 11 patients DLL3Pos ont tous tiré un bénéfice (6 réponses partielles, 5 maladies stables) ; parmi les patients DLL3High (>75 %), 6 sur 8 ont eu une réponse partielle. Sur les 9 patients DLL3Low, 7 ont progressé. La prédiction du bénéfice clinique atteignait une sensibilité de 85 % et une spécificité de 100 %. Un patient DLL3Low répondeur présentait un variant d'épissage aberrant de DLL3 affectant l'épitope cytoplasmique de l'anticorps diagnostique, ce qui suggère que les tests devraient utiliser des anticorps adaptés à la cible thérapeutique. L'immunohistochimie sur tissu d'archive n'a, là encore, pas permis de prédire la réponse.
Le résumé rapporte également que des amas nécrotiques de CTC accompagnent la lyse tumorale induite par le traitement, et que la résistance acquise correspond soit à une perte de DLL3 avec persistance d'autres épitopes neuroendocrines ciblables, soit à une conservation de DLL3 avec des marqueurs de dysfonction systémique des lymphocytes T. Les détails complets de ces analyses n'étaient pas disponibles dans le texte fourni.
Implications : le score DLL3 sur les CTC pourrait aider à sélectionner les patients pour le tarlatamab et à orienter le choix des lignes suivantes en cas de résistance. Parmi les limites figurent la petite cohorte monocentrique, un seuil de 25 % issu de la littérature antérieure et la nécessité d'une validation prospective.
Principales conclusions
- Patients with at least 25% DLL3-positive CTCs (n=11) all achieved clinical benefit: 6 partial responses and 5 stable disease on tarlatamab.
- Baseline CTC DLL3 scoring predicted clinical benefit with 85% sensitivity and 100% specificity in 20 response-evaluable patients.
- 58% of DLL3-positive CTCs lacked epithelial markers, so EpCAM-based capture would miss most of them.
- Biopsy scRNA-seq showed mixed DLL3 expression in every tumor, independent of molecular subtype or prior therapy; tissue IHC did not predict response.
- Resistance involved DLL3 loss with other targetable neuroendocrine epitopes retained, or DLL3 retained alongside systemic T-cell dysfunction markers.
Méthodologie
Cohorte prospective monocentrique de 32 patients atteints d'un cancer bronchique à petites cellules de stade étendu (ES-SCLC) traités par tarlatamab, dont 20 répondaient aux critères prédéfinis d'évaluation de la réponse (RECIST 1.1). Les cellules tumorales circulantes (CTC) ont été isolées par déplétion négative avec la CTC-iChip, puis le statut DLL3 a été évalué par immunofluorescence multispectrale à l'inclusion et de façon longitudinale. Le séquençage d'ARN en cellule unique (scRNA-seq) de biopsies (10 patients, plus un jeu de données publié portant sur 19 patients) a permis de caractériser l'hétérogénéité de DLL3.
Limites de l'étude
La cohorte évaluable pour la réponse ne comptait que 20 patients issus d'un seul centre, avec de larges intervalles de confiance et un seuil de 25 % emprunté à des études antérieures ; les résultats nécessitent donc une validation prospective indépendante. Des biopsies appariées pour le scRNA-seq n'étaient pas disponibles pour la cohorte de CTC, et un variant d'épissage aberrant chez un patient a montré que l'anticorps diagnostique peut mal classer le statut DLL3. Le flux de travail CTC-iChip et d'imagerie multispectrale est spécialisé et peu accessible.
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