Les mutations des cellules souches sanguines accélèrent la calcification de la valve aortique via les macrophages inflammatoires

La maladie valvulaire aortique calcifiante touche 2 à 7 % des adultes de plus de 65 ans et ne dispose d'aucun traitement médical approuvé pour enrayer sa progression. Comprendre ce qui sous-tend la calcification valvulaire constitue donc un besoin clinique pressant. Cette étude examine si l'hématopoïèse clonale (HC) — l'expansion liée à l'âge de clones de cellules souches hématopoïétiques porteurs de mutations somatiques drivers — contribue au risque et à la pathogenèse de la sténose valvulaire aortique (SVA).

Les chercheurs ont d'abord réalisé une méta-analyse portant sur trois grandes biobanques : All of Us (n=275 679), BioVU (n=160 012) et UK Biobank (n=450 687), identifiant au total 35 311 porteurs de CHIP (~3,9 % des participants). Après ajustement complet sur les covariables, le CHIP était associé à un risque accru de SVA de 38 % (HR=1,38, P=1,5×10⁻⁷). Les analyses gène par gène ont montré que les mutations de TET2 conféraient un risque accru de 44 % (HR=1,44) et les mutations d'ASXL1 un risque accru de 52 % (HR=1,52), tandis que les mutations de DNMT3A présentaient une association plus modeste (HR=1,20).

Pour explorer le mécanisme, l'équipe a réalisé un séquençage de l'RNA au niveau de la cellule unique sur des PBMC issus de patients atteints de SVA, avec ou sans mutations drivers de TET2 dans le cadre d'une HC. Le clustering non supervisé a identifié six types de cellules immunitaires, sans variation significative de leur composition entre les groupes. En revanche, les monocytes des patients porteurs de mutations TET2 présentaient une expression nettement élevée d'un module de signalisation paracrине ostéogénique — un score composite de médiateurs connus de la calcification. Les monocytes mutants pour TET2 surexprimaient 4 320 gènes par rapport aux monocytes sans HC, les analyses de voies mettant en évidence une signalisation inflammatoire et pro-calcifiante. Le facteur sécrété le plus fortement surexprimé était l'oncostatine M (OSM), une cytokine de la famille de l'IL-6 connue pour favoriser la différenciation ostéogénique.

La validation fonctionnelle a démontré que les milieux conditionnés issus de macrophages avec silençage de TET2 augmentaient significativement le dépôt de calcium par des cellules mésenchymateuses in vitro. De façon déterminante, le silençage d'OSM dans ces macrophages abolissait l'effet pro-calcifiant, identifiant OSM comme un effecteur clé. In vivo, des souris Ldlr−/− prédisposées à l'athérosclérose ayant reçu des greffes de moelle osseuse Tet2−/− — un modèle mimant l'HC — présentaient un dépôt de calcium significativement plus important sur les valves aortiques par rapport aux souris ayant reçu une moelle osseuse de type sauvage, confirmant le rôle pathogène des cellules immunitaires mutantes dans la calcification valvulaire.

Ensemble, ces résultats établissent l'HC comme un nouveau facteur de risque de SVA et révèlent une voie mécanistique par laquelle les monocytes et macrophages mutants pour TET2 sécrètent des facteurs pro-calcifiants, en particulier OSM, qui favorisent la calcification de la valve aortique. Cela positionne OSM et les voies inflammatoires en aval comme des cibles thérapeutiques potentielles chez les patients positifs pour le CHIP présentant un risque élevé de SVA, et suggère que le dépistage de l'HC pourrait aider à stratifier le risque cardiovasculaire au-delà des métriques existantes.