La protéine sanguine PlGF prédit le déclin cognitif des années avant l'apparition des symptômes

La maladie cérébrovasculaire figure parmi les principales causes du vieillissement cognitif et de la démence, mais les biomarqueurs d'imagerie actuels, comme les hypersignaux de la substance blanche (WMHs), reflètent essentiellement des lésions tissulaires au stade terminal plutôt que la pathologie précoce en amont. Ce manque limite les possibilités de prévention et d'intervention précoce, ce qui motive la recherche de biomarqueurs liquidiens plus sensibles, capables de détecter le risque cérébrovasculaire avant que des lésions irréversibles ne surviennent.

Cette étude a examiné le facteur de croissance placentaire plasmatique (PlGF), un membre de la famille du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), en tant que biomarqueur potentiel de susceptibilité au déclin cognitif et de la substance blanche. Le PlGF est supposé favoriser la perméabilité vasculaire et l'inflammation endothéliale — des mécanismes susceptibles de contribuer aux lésions de la substance blanche et aux troubles cognitifs qui en découlent. Bien que des études transversales antérieures aient associé le PlGF à la charge en WMHs et à un statut cognitif plus défavorable dans des cohortes cliniques hétérogènes, aucune donnée longitudinale n'existait chez des adultes âgés cognitivement sains.

La cohorte UCSF BrANCH a fourni 272 adultes âgés fonctionnellement intacts (CDR=0 à l'inclusion ; âge moyen 71,6 ans) ayant bénéficié de prélèvements sanguins à l'inclusion pour le dosage du PlGF plasmatique par test Meso Scale Discovery (MSD), ainsi que de bilans neuropsychologiques longitudinaux et d'une neuroimagerie. Les participants ont été suivis en moyenne 6,1 ans avec environ cinq visites cognitives. Un sous-groupe de réplication de 110 participants a fait l'objet d'un nouveau dosage du plasma conservé à l'aide de la plateforme NULISAseq afin d'évaluer la fiabilité inter-plateformes. Des modèles linéaires à effets mixtes ont été utilisés pour déterminer si le PlGF à l'inclusion prédisait les trajectoires de la mémoire, des fonctions exécutives, de la vitesse de traitement, de la cognition spatiale, du volume des WMHs, du volume de substance grise, de l'anisotropie fractionnelle (FA) et de la diffusivité moyenne (MD).

Un PlGF élevé à l'inclusion était significativement associé à des déclins longitudinaux plus marqués de la mémoire et de la vitesse de traitement sur les deux plateformes de biomarqueurs, offrant une validation croisée robuste. À l'inclusion, un PlGF élevé était également corrélé à un volume plus important de WMHs et à une FA globale plus faible, témoignant de lésions préexistantes de la substance blanche. En revanche, le PlGF ne prédisait pas le taux d'évolution des paramètres de la substance blanche au fil du temps, ni les trajectoires du volume de substance grise, ce qui suggère que ses effets cognitifs pourraient passer par des mécanismes autres que l'accumulation structurelle progressive de lésions de la substance blanche — ou que cette progression s'étend sur des échelles de temps plus longues que celles observées dans cette étude.

Ces résultats positionnent le PlGF comme un biomarqueur prometteur de phase de susceptibilité, en amont du déclin cognitif d'origine vasculaire, détectable dans le sang périphérique avant que les manifestations cliniques n'apparaissent. La réplication sur deux plateformes de dosage indépendantes renforce considérablement le potentiel translationnel de ces résultats. Les auteurs proposent que la dysfonction endothéliale liée au PlGF pourrait représenter un stade plus précoce et plus modifiable de la maladie cérébrovasculaire que les WMHs seuls, offrant une cible potentielle pour la stratification du risque et l'intervention préventive dans le cadre du vieillissement.