Les peptides mitochondriaux sanguins se révèlent prometteurs en tant que biomarqueurs précoces de la maladie d'Alzheimer

La maladie d'Alzheimer (MA) est le trouble neurodégénératif le plus répandu dans le monde, caractérisé par des plaques amyloïdes bêta, des enchevêtrements de tau et un déclin cognitif progressif. La dysfonction mitochondriale est un marqueur reconnu de la MA, ce qui fait des peptides dérivés des mitochondries (PDM) des candidats attrayants pour la recherche mécanistique et le développement de biomarqueurs. L'humanine (HN) et le MOTS-c sont deux de ces peptides encodés au sein du génome mitochondrial — HN dans le gène de l'ARNr 16S et MOTS-c dans le gène de l'ARNr 12S — chacun possédant des rôles neuroprotecteurs et métaboliques bien documentés.

Cette étude cas-témoins espagnole a recruté 169 participants : 88 atteints de MA, 36 présentant un trouble cognitif léger (TCL) et 45 avec un déclin cognitif subjectif (DCS) servant de témoins. L'âge moyen était de 73 ans, sans différence significative entre les groupes. Les chercheurs ont quantifié les niveaux de transcrits HN et MOTS-c à partir d'ARN total isolé de sang total et de plasma, en normalisant par rapport au nombre de copies d'ADN mitochondrial (mtDNA-CN). Les concentrations protéiques plasmatiques ont été mesurées par ELISA. Des biomarqueurs du LCR (Aβ1-40, Aβ1-42, tau, p-tau-181) et un génotypage de l'*APOE* ε4 ont également été réalisés. La longueur des télomères et des analyses de stabilité de l'ARN in silico ont complété l'investigation.

Principaux résultats : les niveaux de transcrits HN dans le sang présentaient un gradient significatif entre les groupes (les plus faibles dans la MA, les plus élevés dans le DCS), la comparaison MA vs. DCS atteignant la significativité statistique (p = 0,0198). Les transcrits HN plasmatiques suivaient une tendance similaire, sans toutefois atteindre la significativité. Les transcrits plasmatiques de MOTS-c étaient significativement plus faibles dans la MA par rapport au DCS. De manière cruciale, les niveaux protéiques plasmatiques des deux peptides mesurés par ELISA ne montraient aucune différence entre les groupes, indiquant une dissociation entre l'ARNm circulant et la protéine. Le nombre de copies d'ADN mitochondrial était significativement réduit dans la MA par rapport au DCS (p = 0,0008). La longueur des télomères était légèrement plus courte dans la MA que dans le TCL (p = 0,04) et présentait des corrélations négatives cohérentes avec les niveaux de transcrits HN et MOTS-c dans l'ensemble des groupes — un résultat intrigant suggérant qu'une expression plus élevée des PDM pourrait accompagner des télomères plus courts, possiblement en tant que réponse compensatoire au stress. La stratification selon le statut *APOE* ε4 a révélé des différences significatives de transcrits HN uniquement chez les non-porteurs. Une analyse de stabilité de l'ARN in silico a montré que l'ARNm de HN était moins stable (MFE −12,3 kcal/mol) que l'ARNm de MOTS-c (−10,8 kcal/mol), des essais expérimentaux de dégradation de l'ARN confirmant une dégradation plus rapide de HN.

Les implications sont significatives pour la détection précoce de la MA. Les biomarqueurs de transcrits à partir du sang sont peu invasifs et de plus en plus réalisables grâce à l'amélioration des protocoles d'extraction de l'ARN. L'incapacité des niveaux protéiques mesurés par ELISA à distinguer les groupes soulève d'importantes questions sur la stabilité des peptides, le traitement post-traductionnel et la question de savoir si la protéine circulante reflète les événements du système nerveux central. La corrélation négative entre les niveaux de transcrits et la longueur des télomères ajoute une dimension de vieillissement cellulaire à l'histoire des PDM dans la neurodégénérescence.

Des mises en garde importantes s'imposent. L'étude est transversale, ce qui limite les inférences causales. Le groupe témoin DCS — bien que représentant des plaintes subjectives précoces — peut ne pas être pleinement représentatif du vieillissement cognitivement normal. La répartition entre femmes et hommes différait significativement entre les groupes MA et DCS (p = 0,02), ce qui pourrait constituer un facteur de confusion. Le jeu de données de validation externe (GSE282742) n'a montré aucune différence statistiquement significative de HN ou MOTS-c entre les groupes, ce qui tempère l'enthousiasme. Une réplication dans des cohortes longitudinales plus larges avec des témoins appariés est indispensable avant que ces transcrits puissent être considérés comme des biomarqueurs cliniquement exploitables.