Fuite de la barrière hémato-encéphalique liée à la pathologie d'Alzheimer à l'âge mûr

La maladie d'Alzheimer (MA) et les maladies cérébrovasculaires opèrent rarement de manière isolée — la plupart des cas de démence chez les adultes âgés impliquent ces deux pathologies. Pourtant, les mécanismes biologiques reliant le dysfonctionnement vasculaire à la progression de la MA restent mal compris, notamment à l'âge mûr, période durant laquelle les expositions vasculaires pourraient exercer leur plus grande influence sur la santé cérébrale à long terme. Cette étude menée par le Taub Institute de l'Université Columbia a comblé cette lacune en examinant si des biomarqueurs plasmatiques de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BHE) relient les lésions cérébrovasculaires à la physiopathologie de la MA chez des adultes d'âge mûr.

Les chercheurs ont recruté 488 participants (âge moyen 54,3 ans ; 67 % de femmes) issus de l'Offspring Study of Racial and Ethnic Disparities in Alzheimer's Disease, une cohorte communautaire du nord de Manhattan. Les participants ont bénéficié d'une imagerie cérébrale par IRM 3T ainsi que d'un profilage de biomarqueurs plasmatiques. Trois biomarqueurs de déficience cognitive vasculaire (DCV) reflétant une angiogenèse pathologique et un dysfonctionnement de la BHE ont été mesurés à l'aide de la plateforme Meso Scale Discovery : le PlGF, le VEGF-D et le bFGF. Les biomarqueurs plasmatiques associés à la MA — le rapport amyloïde bêta (Aβ42/40), la protéine tau phosphorylée 181 (p-tau181), la GFAP (astrocytose) et la chaîne légère des neurofilaments (NfL, neurodégénérescence) — ont été mesurés par immunodosages Simoa. Les volumes d'hypersignaux de la substance blanche (HSB) ont été dérivés des séquences IRM FLAIR.

Des résultats clés ont émergé à la fois des corrélations bivariées et des analyses de trajectoire. Le PlGF était positivement associé à un âge plus avancé, à un volume plus important d'HSB, ainsi qu'à des concentrations plus élevées de GFAP, de p-tau181 et de NfL. Le VEGF-D était associé à des valeurs plus élevées de GFAP et de NfL. Le bFGF présentait une association inverse avec le rapport Aβ42/40 et une association positive avec la p-tau181. La modélisation par trajectoires a révélé la séquence causale la mieux ajustée : le PlGF élève indirectement la GFAP (neuroinflammation astrocytaire) par son effet sur la charge en HSB. La GFAP influence ensuite directement la p-tau181, qui prédit à son tour la NfL — un marqueur en aval de la neurodégénérescence. Cette cascade suggère que la perméabilité de la BHE favorise les lésions de la substance blanche, lesquelles alimentent la neuroinflammation, la pathologie tau et, in fine, les lésions neuronales.

Ces résultats revêtent une importance clinique, car ils positionnent le dysfonctionnement de la BHE comme un événement précoce et potentiellement modifiable en amont de la cascade physiopathologique de la MA — précédant l'accumulation manifeste d'amyloïde ou de tau chez de nombreux individus. La période de l'âge mûr pourrait être particulièrement déterminante : les facteurs de risque vasculaires et la dégradation de la BHE durant cette période pourraient initier des processus neuroinflammatoires qui accélèrent la MA des décennies plus tard. Le PlGF, le VEGF-D et le bFGF représentent des biomarqueurs plasmatiques accessibles qui pourraient à terme servir d'outils de dépistage ou de cibles thérapeutiques pour une intervention précoce sur la voie vasculaire-MA.

Des réserves importantes s'imposent. L'étude est transversale, de sorte que les inférences causales issues des analyses de trajectoire demeurent provisoires. La cohorte est racialement et ethniquement diversifiée, mais géographiquement concentrée dans le nord de Manhattan, ce qui peut limiter la généralisabilité des résultats. Les biomarqueurs plasmatiques du VEGF reflètent l'angiogenèse systémique et ne sont pas spécifiques au cerveau. Des études longitudinales sont nécessaires pour confirmer si des taux élevés de marqueurs de perméabilité de la BHE à l'âge mûr prédisent de manière prospective les modifications des biomarqueurs de la MA et le déclin cognitif.