Des biomarqueurs sanguins révèlent comment les cellules gliales et les vaisseaux sanguins évoluent au fil des stades de la maladie d'Alzheimer

La maladie d'Alzheimer est de plus en plus considérée comme un trouble multicellulaire, dans lequel l'inflammation, les anomalies de la barrière hémato-encéphalique et les lésions de l'unité neurovasculaire évoluent en parallèle de l'amyloïde et de la protéine tau. Les analyses sanguines sont moins coûteuses, moins invasives et plus faciles à répéter que la ponction lombaire ou la TEP, si bien qu'identifier les marqueurs non centraux qui suivent la maladie importe tant pour la pratique clinique que pour les essais. Peu d'études ont examiné ensemble, dans une même cohorte, des marqueurs des cellules de soutien du cerveau et des marqueurs vasculaires, ce qui constitue la lacune que cette analyse visait à combler.

À partir des données de l'Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, les auteurs ont constitué une cohorte de 2 650 participants disposant de toutes les covariables (1 027 sans trouble cognitif, 1 187 atteints de trouble cognitif léger et 436 atteints de démence d'Alzheimer). Ils ont mesuré dans le plasma la GFAP (astrocytes), le sTREM2 (microglie), le VEGF (angiogenèse), ainsi que le sICAM-1 et le sVCAM-1 (activation endothéliale). Les échantillons propres à chaque biomarqueur allaient de 566 à 1 001 personnes à l'inclusion. Les modèles reposaient sur la régression linéaire et des modèles à effets mixtes, ajustés sur l'âge, le sexe, le niveau d'études et *APOE* ε4, avec correction de Benjamini-Hochberg. Les modèles vasculaires étaient également ajustés sur l'IMC, la pression artérielle, les médicaments, le tabagisme et la fonction rénale.

La GFAP a montré le signal le plus net. Les niveaux médians étaient de 125,7, 165,8 et 238,6 pg/mL dans les groupes sans trouble cognitif, avec trouble cognitif léger et avec maladie d'Alzheimer. Après ajustement, la GFAP était supérieure de 21,5 % dans le trouble cognitif léger et de 56,3 % dans la maladie d'Alzheimer (q = 1,7 × 10⁻¹⁴). L'AUC pour distinguer la maladie d'Alzheimer des personnes sans trouble cognitif était de 0,822, avec un d de Cohen de 1,23. Le sTREM2 ne différait pas selon le diagnostic (AUC 0,507). Le VEGF et le sVCAM-1 étaient supérieurs de 14,1 % et 14,7 % dans la maladie d'Alzheimer (q = 0,014 et 0,002), mais les AUC n'étaient que de 0,612 et 0,625, avec plus de 80 % de chevauchement des distributions.

Au fil du temps, la GFAP augmentait de 4,50 % par an et le sTREM2 de 2,99 % par an chez les participants sans trouble cognitif. Aucun des deux n'a montré d'interaction significative entre diagnostic et temps : les vitesses de variation ne différaient donc pas selon le stade. Sur une fenêtre de 12 mois, le sICAM-1 diminuait de 23,3 % par an chez les participants sans trouble cognitif, et cette baisse était atténuée dans le trouble cognitif léger et la maladie d'Alzheimer. Le sVCAM-1 augmentait de 8,6 % par an chez les participants sans trouble cognitif, avec des interactions négatives dans le trouble cognitif léger et la maladie d'Alzheimer. Ces profils vasculaires se maintenaient après ajustement sur les facteurs cardiométaboliques et rénaux, avec un diagnostic variable dans le temps, et en distinguant les troubles cognitifs légers stables des cas évoluant vers la démence. Les corrélations gliales-vasculaires n'étaient pas significatives, mais ne reposaient que sur 64 à 94 participants communs.

Ces résultats suggèrent que la GFAP est le marqueur non central le plus utile pour la stadification, tandis que les marqueurs vasculaires montrent de faibles décalages au niveau des groupes, sans valeur diagnostique individuelle. Les voies gliales et vasculaires n'ont pas progressé de façon synchrone. Les réserves sont importantes : le suivi vasculaire n'a duré que 12 mois, les résultats nuls du sICAM-1 et du sTREM2 manquaient de puissance (différences minimales détectables de 16,5 % et 14,3 %), et la disponibilité des dosages n'était pas aléatoire selon le diagnostic. De nombreux participants n'avaient qu'une seule mesure, et l'échantillon vasculaire comptait peu de participants sans trouble cognitif (10,2 %).