Le blocage du canal TRPV4 restaure la clairance des fluides cérébraux après un AVC

L'œdème cérébral consécutif à un AVC ischémique est une complication potentiellement mortelle, avec un taux de mortalité pouvant atteindre 80 % dans les cas malins. Malgré sa gravité, les stratégies pharmacologiques efficaces pour prévenir la formation de l'œdème restent limitées. Cette étude, menée au Nanfang Hospital de la Southern Medical University, a examiné si l'inhibition du canal ionique TRPV4 pouvait restaurer le système de drainage glymphatique du cerveau et réduire l'œdème post-AVC dans un modèle murin validé.

Les chercheurs ont utilisé des souris mâles C57BL/6J soumises à 45 minutes d'occlusion de l'artère cérébrale moyenne suivie d'une reperfusion (MCAO/R), un modèle bien établi d'AVC ischémique. L'inhibiteur de TRPV4 HC067047 (10 μM, 2 μL par dose) a été administré via une canule préimplantée dans le ventricule latéral au début de la reperfusion, puis toutes les 4 heures (4 doses au total). Les animaux du groupe contrôle ont reçu le véhicule seul. L'ensemble des analyses moléculaires et d'imagerie primaires a été réalisé 24 heures après la reperfusion.

La fonction glymphatique a été évaluée en injectant un traceur fluorescent de 70 kDa (TMRE-dextran) dans la citerne magna, puis en suivant son influx par voie transcrânienne chez des souris vivantes et sur des coupes cérébrales de 100 μm. Les souris MCAO/R présentaient une pénétration du traceur dans le parenchyme cérébral considérablement altérée par rapport aux animaux témoins, et la fluorescence des ganglions lymphatiques cervicaux profonds — mesure de l'efflux — était également nettement réduite. Le traitement par HC067047 a significativement restauré les deux paramètres d'influx et d'efflux, témoignant d'une amélioration de la fonction glymphatique. La quantification par IRM a confirmé que les souris MCAO/R traitées par HC067047 présentaient des volumes d'œdème cérébral substantiellement réduits par rapport aux souris MCAO/R traitées par le véhicule.

Sur le plan mécanistique, l'étude a montré que l'expression de TRPV4 était élevée dans la pénombre ischémique après MCAO/R, accompagnée d'une augmentation de l'expression de RhoA et de MMP9. La β-dystroglycane (β-DG), la protéine d'ancrage qui fixe les canaux hydriques AQP4 aux pieds astrocytaires périvasculaires, était nettement sous-exprimée — et la polarisation d'AQP4 (sa concentration aux pieds périvasculaires) était perturbée. Le traitement par HC067047 a supprimé l'expression de RhoA et de MMP9, partiellement restauré les niveaux de β-DG et partiellement rétabli la polarisation périvasculaire d'AQP4, telle que quantifiée par immunofluorescence. De manière déterminante, l'inhibition sélective de MMP9 par SB-3CT a également partiellement restauré la β-DG et la polarisation d'AQP4, apportant une validation mécanistique de l'axe de dépolarisation TRPV4→RhoA→MMP9→β-DG→AQP4.

Les tests comportementaux à long terme ont montré que les animaux traités par HC067047 présentaient de meilleurs scores neurologiques que les souris MCAO/R traitées par le véhicule, suggérant que la restauration de la fonction glymphatique se traduit par une récupération fonctionnelle significative. Les auteurs reconnaissent qu'il s'agit d'une étude préclinique chez la souris avec administration intracérébroventriculaire du médicament — une voie non utilisée en pratique clinique pour la prise en charge de l'AVC chez l'humain. La question de savoir si une inhibition systémique ou intranasale de TRPV4 permettrait d'atteindre des concentrations équivalentes dans le système nerveux central reste sans réponse, et la transposition au contexte clinique nécessite des études complémentaires.