Le blocage des lymphocytes T protège les centres de la mémoire chez des souris atteintes de la maladie d'Alzheimer, sans éliminer la protéine tau
Des chercheurs de la Washington University ont bloqué le récepteur immunitaire CXCR3 chez des souris touchées par la protéine tau, ce qui a préservé environ 40 % de tissu en plus dans la région de la mémoire, même en présence de tau.
Résumé
Les lésions cérébrales de la maladie d'Alzheimer pourraient provenir moins de la toxicité de la protéine tau elle-même que de la réaction du système immunitaire à son égard. Des chercheurs de la Washington University School of Medicine à St. Louis ont testé cette hypothèse chez des souris présentant une accumulation de tau semblable à celle observée dans la maladie d'Alzheimer. Ils leur ont administré un anticorps qui bloque CXCR3, une protéine qui aide les lymphocytes T, un type de cellule immunitaire, à pénétrer dans le cerveau. Après plusieurs mois, le nombre de lymphocytes T dans le cerveau avait diminué d'environ la moitié. Les souris traitées avaient conservé environ 40 % de tissu en plus dans les régions liées à la mémoire et obtenaient de meilleurs résultats à un test de mémoire, alors même que les taux de tau restaient inchangés. Les médicaments actuellement approuvés, le lécanémab et le donanemab, éliminent l'amyloïde et peuvent ralentir le déclin, mais il n'a pas été démontré qu'ils empêchent la mort des neurones. Ces travaux suggèrent une stratégie différente : apaiser l'activité immunitaire nocive pour protéger les neurones. Les résultats proviennent de souris ; un bénéfice chez l'être humain reste donc non démontré. L'étude a été publiée dans Neuron.
Résumé détaillé
La maladie d'Alzheimer et les tauopathies apparentées détruisent les neurones, la mémoire et l'autonomie, et aucun traitement actuel n'a démontré sa capacité à stopper cette perte cellulaire. Les anticorps approuvés, le lecanemab et le donanemab, éliminent les plaques amyloïdes et peuvent ralentir le déclin cognitif, mais ils n'empêchent pas les neurones de mourir. Ils sont également sans effet sur les tauopathies primaires, dans lesquelles la protéine tau s'accumule sans amyloïde. Cette lacune explique l'importance d'une nouvelle stratégie.
Des chercheurs de la Washington University School of Medicine de Saint-Louis, dirigés par David Holtzman, se sont appuyés sur des données indiquant que la réponse immunitaire à tau, plutôt que tau seule, est à l'origine d'une grande partie des dommages. Une étude publiée en 2023 dans Nature par ce laboratoire a montré que des lymphocytes T pénètrent dans le cerveau de souris présentant une pathologie tau et se regroupent là où tau est la plus dense, contribuant à la neurodégénérescence. Un article connexe paru dans Nature Neuroscience suggérait que les signaux qui orientent ces lymphocytes T proviennent des ganglions lymphatiques situés hors du cerveau.
Dans la nouvelle étude publiée dans Neuron, l'équipe a traité des souris présentant une accumulation de tau semblable à celle de la maladie d'Alzheimer à l'aide d'un anticorps dirigé contre CXCR3, une protéine qui aide les lymphocytes T à entrer dans le cerveau. Après plusieurs mois, le nombre de lymphocytes T cérébraux avait diminué d'environ la moitié. Les animaux traités ont conservé environ 40 % de tissu en plus dans les régions liées à la mémoire et ont obtenu de meilleurs résultats à un test de mémoire que les animaux non traités. Les taux de tau n'ont pas changé, ce qui appuie l'idée que limiter la réaction immunitaire peut protéger les neurones même lorsque la protéine toxique persiste.
Pour les lecteurs, il s'agit d'une science à un stade précoce, et non d'une thérapie disponible. Elle laisse penser que les traitements futurs pourraient associer l'élimination de l'amyloïde ou de tau à des approches visant à apaiser l'activité neuroimmune délétère, et qu'ils pourraient aider les personnes atteintes de tauopathies primaires.
Les réserves sont importantes. Les travaux ont été menés chez la souris, et les modèles murins ne reproduisent que partiellement la maladie humaine. Les lymphocytes T défendent aussi l'organisme contre les infections et le cancer ; la sécurité à long terme du blocage de leur entrée dans le cerveau est donc inconnue. Des essais chez l'humain seraient nécessaires pour confirmer tout bénéfice cognitif ou fonctionnel.
Principales conclusions
- Blocking CXCR3 with an antibody cut T cells in the brains of tau-affected mice by about half.
- Treated mice kept roughly 40% more tissue in memory-related brain regions than untreated mice.
- Memory test performance improved even though accumulated tau levels did not change.
- Findings suggest immune reaction to tau, not tau alone, drives much of the neuron loss.
- Lecanemab and donanemab slow decline but have not been shown to prevent neuronal death.
Méthodologie
Il s'agit d'un article d'actualité reprenant un communiqué de presse universitaire sur une étude menée chez la souris, évaluée par des pairs et publiée dans Neuron. La source, la Washington University in St. Louis, est crédible, et l'auteur senior de l'étude est cité. Les données sont précliniques, sans aucune donnée chez l'être humain.
Limites de l'étude
Les résultats proviennent de modèles murins, qui reproduisent de manière imparfaite la maladie d'Alzheimer chez l'humain, et l'extrait ne fournit aucun détail sur la taille de l'échantillon, la posologie ni la sécurité. Bloquer l'entrée des lymphocytes T pourrait affecter la surveillance immunitaire, et les effets à long terme sont inconnus. Vérifiez les détails dans l'article original publié dans Neuron.
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