Le blocage de l'IL-17a restaure l'odorat et inverse le vieillissement de l'épithélium olfactif

La dysfonction olfactive liée à l'âge (presbyosmie) touche environ la moitié des adultes âgés et peut altérer la qualité de vie et la sécurité, pourtant ses mécanismes sous-jacents sont restés mal caractérisés. Cette étude, publiée dans Nature Communications, utilise des modèles murins combinés au séquençage de l'ARN en cellule unique (scRNA-seq), à des co-cultures d'organoïdes et à une génétique de knockout conditionnel pour identifier l'IL-17a — une cytokine inflammatoire sécrétée par les cellules CD4+ Th17 — comme facteur central du vieillissement du tissu olfactif et de la perte de neurones sensoriels.

Les chercheurs ont commencé par réanalyser un jeu de données scRNA-seq publié comparant l'épithélium olfactif de souris jeunes (3 mois) et âgées (24 mois). Le clustering UMAP a révélé des modifications substantielles de la composition cellulaire avec le vieillissement : les neurones sensoriels olfactifs matures (mOSN), les cellules basales globoses (GBC) et les cellules sustentaculaires (SUS) ont toutes diminué de façon significative, tandis que les cellules T et les cellules basales horizontales (HBC) ont augmenté. L'immunomarquage de confirmation a montré que les neurones Tuj1+ ont chuté de 56,44 ± 8,48 % (p < 0,0001), les neurones OMP+ de 40,76 ± 5,32 % (p < 0,0001), et les neurones immatures GAP43+ de 56,75 ± 6,36 % (p < 0,0001) par 200 µm d'épithélium olfactif (OE) chez les souris âgées par rapport aux jeunes. Les cellules T (CD3+) ont augmenté d'environ 11,4 fois (p < 0,0001) et les macrophages (F4/80+) d'environ 9 fois (p < 0,0001) dans le tissu âgé. L'analyse de communication cellulaire par CellChat a identifié l'axe de signalisation MIF–(CD74+CD44) comme l'interaction la plus importante entre les cellules T et les HBC, avec une augmentation des cellules MIF+ de 899 ± 223 % (p = 0,0024) et des cellules CD74+ de 343 ± 57,1 % (p < 0,0001) dans l'OE âgé.

Les données scRNA-seq ont montré que l'expression de l'IL-17a était nettement élevée dans l'OE âgé, en particulier au sein du cluster de cellules T CD4+. Le récepteur de l'IL-17a (IL-17ra) a été retrouvé principalement sur les HBC et les neurones olfactifs, plaçant ces cellules souches et sensorielles directement sous l'influence d'une signalisation IL-17a élevée liée à l'âge. Des tests olfactifs fonctionnels chez des souris âgées ont confirmé des déficits comportementaux significatifs cohérents avec une perte de l'odorat. L'administration de Y-320 (un inhibiteur oral de l'IL-17a) ou d'un anticorps neutralisant anti-IL-17a chez des souris âgées a significativement restauré le nombre de neurones sensoriels et inversé la métaplasie respiratoire — la conversion pathologique de l'épithélium olfactif normal en épithélium de type respiratoire, qui est une caractéristique du vieillissement avancé de l'OE. Dans un modèle de lésion-récupération (lésion de l'OE induite par le méthimazole), tant l'inhibition de l'IL-17a que le knockout conditionnel de l'IL-17a dans les cellules T (à l'aide de souris IL-17a-flox × CD4-Cre) ont accéléré la régénération, les souris à knockout conditionnel présentant une expansion des GBC et une différenciation HBC-en-GBC significativement plus importantes par rapport aux témoins.

Les expériences de co-culture d'organoïdes ont apporté un éclairage mécanistique : des organoïdes d'OE murins co-cultivés avec des cellules Th17 ont montré une neurogenèse fortement altérée et une conversion accrue vers des destins cellulaires respiratoires. L'ajout d'IL-17a recombinante aux organoïdes a reproduit l'effet de la co-culture avec les cellules Th17. De manière cruciale, l'ajout d'un anticorps neutralisant anti-IL-17a à la co-culture Th17 a partiellement restauré la génération neuronale et réduit la transformation respiratoire, démontrant que l'IL-17a est la molécule effectrice principale qui médiatise ces changements plutôt que d'autres cytokines Th17.

Pris ensemble, ces résultats établissent un circuit mécanistique dans lequel l'inflamm-aging entraîne une expansion des Th17 dans l'OE âgé, élevant l'IL-17a qui agit sur les HBC via l'IL-17ra pour supprimer leur activation et leur différenciation en GBC, tout en favorisant simultanément la conversion métaplasique vers un épithélium respiratoire. L'implication thérapeutique est claire : les inhibiteurs de la voie IL-17a — dont plusieurs sont déjà approuvés par la FDA pour d'autres affections inflammatoires — pourraient potentiellement être repositionnés pour traiter ou prévenir la perte olfactive liée à l'âge. Les auteurs notent que l'inflammation associée à l'IL-17a apparaît dès le milieu de la vie chez la souris, ce qui suggère une fenêtre d'intervention précoce.