Le blocage des récepteurs de l'hormone de croissance prolonge significativement l'espérance de vie chez la souris
Les souris transgéniques porteuses d'un antagoniste du récepteur de la GH ont vécu significativement plus longtemps et sont restées moins fragiles, ce qui désigne une classe de médicaments approuvée par la FDA comme candidate pour la longévité.
Résumé
Réduire l'activité de l'hormone de croissance (GH) est l'un des moyens les plus efficaces d'allonger la vie des souris de laboratoire, mais les méthodes génétiques employées ne sont pas applicables à l'être humain. Cette étude a testé une alternative de type médicament : des souris modifiées pour produire leur propre bloqueur du récepteur de la GH, fondé sur la même découverte que celle qui a conduit au pegvisomant, le médicament contre l'acromégalie. Chez 351 souris suivies pendant toute leur vie, le bloqueur a prolongé l'espérance de vie des deux sexes. Les femelles ont gagné environ 186 jours d'espérance de vie moyenne (28,8 %) et les mâles environ 57 jours (7,6 %). Dans un groupe distinct de souris âgées de 2 ans, celles qui produisaient le bloqueur étaient également moins fragiles et avaient une meilleure force de préhension, bien qu'elles aient présenté plus de masse grasse. Ce travail constitue une première preuve de concept montrant que bloquer l'action de la GH, plutôt que supprimer des gènes, peut prolonger la vie. Il s'agit toujours d'une recherche sur la souris, reposant sur une expression génétique du bloqueur tout au long de la vie, et non sur un traitement médicamenteux ; ce n'est pas un essai chez l'être humain.
Résumé détaillé
La réduction de l'action de l'hormone de croissance (GH) fait partie des interventions les plus puissantes pour prolonger l'espérance de vie chez la souris de laboratoire. Les mutants Prop1 ont gagné 625 jours d'espérance de vie médiane (109 %), et une souris knock-out du récepteur de la GH a vécu près de cinq ans. Ces approches génétiques ne sont pas applicables chez l'humain. Le pegvisomant, seul antagoniste du récepteur de la GH approuvé par la FDA (utilisé dans l'acromégalie), est un moyen cliniquement disponible d'atténuer l'action de la GH. Cependant, il se lie mal aux récepteurs murins, si bien que son effet sur l'espérance de vie n'a jamais été testé chez les rongeurs.
Pour contourner ce problème, les chercheurs ont utilisé des souris transgéniques exprimant un antagoniste de la GH (GHA). Celui-ci comporte une substitution de la glycine par une lysine en position 119 de la GH bovine, la même découverte qui a conduit au pegvisomant. La lignée a été rétrocroisée plus de 20 générations dans la souche C57BL/6J. Ces souris présentent un taux sérique d'IGF-1 inférieur d'environ 70 %, sont plus petites, avec moins de masse maigre et plus de masse grasse. Une analyse de la colonie en 2003 n'avait trouvé aucun bénéfice sur la longévité, mais elle ne portait que sur 22 à 33 souris de la colonie d'élevage et utilisait une ANOVA plutôt qu'un test du log-rank.
Le nouveau travail était une véritable étude du vieillissement portant sur 351 souris GHA et sauvages (45 à 133 par groupe). Aucun reproducteur n'était inclus, et aucune souris n'a été utilisée pour d'autres mesures. Parmi elles, 298 ont été trouvées mortes, 37 ont été euthanasiées pour une dermatite ulcéreuse avancée et 16 pour d'autres problèmes de santé. La survie était significativement plus longue dans les analyses tous sexes confondus, chez les mâles seuls et chez les femelles seules. Les femelles ont gagné 28,8 % d'espérance de vie moyenne (186 jours), 23,9 % d'espérance de vie médiane (160 jours) et 29,1 % d'espérance de vie maximale (265 jours). Les mâles ont gagné 7,6 % (57 jours), 2,9 % (23 jours) et 12,2 % (121 jours). Les auteurs rapportent p = 0,044 (médiane) et 0,0037 (maximale) chez les mâles, et p = 2 × 10^-8 et 9 × 10^-6 chez les femelles.
Une cohorte distincte de souris âgées de 2 ans a servi à des mesures transversales de l'état de santé. Les souris GHA des deux sexes avaient une meilleure force de préhension et des scores d'indice de fragilité clinique plus bas que les souris sauvages. Cela restait vrai malgré une masse grasse plus élevée, située principalement dans les dépôts sous-cutanés chez les deux sexes et dans les dépôts rétropéritonéaux chez les mâles. Cela correspond au phénotype d'« obésité saine » observé dans d'autres modèles murins déficients en GH ou résistants à la GH, qui présentent une meilleure sensibilité à l'insuline, un taux d'adiponectine plus élevé, moins d'inflammation et une sénescence réduite.
Les auteurs présentent l'étude comme la première preuve de concept qu'antagoniser la GH chez un animal producteur de GH prolonge l'espérance de vie. Contrairement à la délétion génique, un antagoniste peut être dosé et administré à un moment choisi. La GH fait aussi partie du phénotype sécrétoire associé à la sénescence, et la production locale de GH peut augmenter dans les tissus vieillissants et les tumeurs. Ces deux éléments plaident en faveur d'un ciblage de la GH plus tard dans la vie. Le bénéfice étant plus important chez les femelles, le rôle des hormones sexuelles mérite d'être étudié. Ces gains ont été obtenus dans une souche consanguine, qui montre habituellement des effets plus faibles sur la longévité.
Plusieurs réserves s'imposent. Il s'agit d'un travail chez la souris, avec une expression transgénique tout au long de la vie dès la conception, et non d'un traitement par pegvisomant débuté à l'âge adulte. Les mécanismes ont été supposés à partir d'autres modèles à GH réduite, et non mesurés ici. Chez l'humain, un déficit sévère en GH peut réduire la masse cardiaque, la capacité à l'effort et la fonction rénale. Les auteurs mènent actuellement des études sur un fond génétique mixte.
Principales conclusions
- Formal survival study of 351 GHA and wild-type mice (45–133 per group), with no breeders and no other experiments performed on them
- Female GHA mice gained 28.8% in mean lifespan (186 days), 23.9% in median (160 days), and 29.1% in maximal lifespan (265 days)
- Male GHA mice gained 7.6% in mean lifespan (57 days), 2.9% in median (23 days), and 12.2% in maximal lifespan (121 days)
- Reported p-values: males 0.044 (median) and 0.0037 (maximal); females 2 × 10^-8 (median) and 9 × 10^-6 (maximal)
- In a separate cohort of 2-year-old mice, both sexes had stronger grip and lower frailty index scores than wild-type mice
- Better late-life function occurred despite more body fat, mainly subcutaneous (both sexes) and retroperitoneal (males only)
- GHA mice have about 70% lower serum IGF-1; the 2003 colony scan (n = 22–33, ANOVA) had missed this effect
Méthodologie
Les souris GHA portent un minigène de GH bovine avec une substitution G119K, placé sous le contrôle d'un promoteur de la métallothionéine-1 et maintenu pendant plus de 20 générations sur un fond génétique C57BL/6J. Une cohorte de survie dédiée, composée de 351 souris GHA et de souris de type sauvage (45 à 133 par groupe), a été suivie jusqu'à la mort ou l'euthanasie pour raisons éthiques (298 retrouvées mortes, 37 euthanasiées en raison d'une dermatite ulcéreuse, 16 pour d'autres problèmes de santé). Les courbes de survie ont été comparées à l'aide d'un test du log-rank bilatéral au seuil de p < 0,05, et l'espérance de vie maximale a été évaluée par un test exact de Fisher à 90 % de survie. Une cohorte distincte de souris âgées de 2 ans a fait l'objet d'évaluations de la composition corporelle, de la force de préhension et de l'indice de fragilité clinique, comparées par un test t de Student.
Limites de l'étude
L'étude a utilisé des souris transgéniques soumises à un antagonisme de la GH tout au long de leur vie, et non un traitement par pegvisomant débuté plus tard dans la vie ; le pegvisomant lui-même n'a pas pu être testé, car il se lie mal aux récepteurs murins. Tous les animaux étaient des C57BL/6J consanguins, une lignée qui atténue généralement les effets sur la longévité, et des études sur des fonds génétiques mixtes sont toujours en cours. Les mécanismes sont supposés à partir d'autres modèles murins à GH réduite plutôt que mesurés, et la différence entre les sexes reste inexpliquée. Les auteurs déclarent n'avoir aucun conflit d'intérêts, bien que leur laboratoire soit à l'origine de la découverte de l'antagoniste de la GH ayant conduit au pegvisomant ; le financement provient de la subvention NIH R01AG059779, de l'Eminent Scholar Program de l'État de l'Ohio et d'AMVETS.
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