Le blocage de la ferroptose protège les neurones de la toxicité de l'α-synucléine dans des modèles de la maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson (MP) se caractérise par l'agrégation de l'α-synucléine, l'accumulation de fer dans la substantia nigra pars compacta (SNc) et la perte de neurones dopaminergiques. Les traitements actuels soulagent les symptômes moteurs, mais n'arrêtent pas la dégénérescence. La ferroptose, une mort cellulaire régulée provoquée par la peroxydation lipidique dépendante du fer, correspond à de nombreuses caractéristiques de la MP, mais la chélation clinique du fer a donné des résultats contrastés. Dans un essai de phase 2, la deferiprone a aggravé les symptômes. Cette étude a examiné le lien entre la pathologie de l'α-synucléine et la vulnérabilité à la ferroptose.

L'équipe a utilisé l'immunohistochimie sur des coupes de mésencéphale provenant de 10 patients atteints de la MP et de 11 témoins appariés selon l'âge. Elle a quantifié six marqueurs (ferritin, ferroportin, NCOA4, cytochrome c, GPX4, 4HNE) dans des neurones individuels, en comparant les neurones parkinsoniens avec et sans inclusions d'α-synucléine aux neurones témoins. Chez les témoins, elle a également comparé les sous-régions latérale, ventrale et médiane de la SNc. Elle a ajouté une transcriptomique spatiale numérique (NanoString GeoMx) des neurones positifs pour la tyrosine hydroxylase, en analysant une liste ciblée de 76 gènes liés à la ferroptose. Les tests fonctionnels ont utilisé des neurones dopaminergiques humains LUHMES différenciés et des neurones corticaux primaires de souris exposés à des fibrilles d'α-synucléine (61-140) et à l'inhibiteur de GPX4 RSL3, avec ou sans ferrostatine-1 (Fer-1) ou déféroxamine (DFO). La mort cellulaire a été mesurée par l'incorporation d'iodure de propidium. Un modèle de C. elegans exprimant l'α-synucléine a servi à évaluer les taux de fer et les inclusions.

Dans les tissus post-mortem, la ferritine et la ferroportine étaient significativement plus faibles dans les neurones avec inclusions d'α-synucléine que dans les neurones témoins, ce qui suggère une altération du stockage et de l'export du fer. La ferroportine était aussi réduite dans les neurones parkinsoniens sans inclusions, mais moins que dans ceux avec inclusions. Le 4HNE, un produit de la peroxydation lipidique, était plus élevé dans les neurones parkinsoniens sans inclusions que chez les témoins. Chez les témoins, plusieurs marqueurs différaient selon les sous-régions de la SNc, la région médiane présentant les niveaux les plus élevés pour plusieurs marqueurs, ce qui suggère des différences régionales de vulnérabilité à la ferroptose. La transcriptomique spatiale a identifié des gènes différentiellement exprimés liés à la ferroptose qui indiquaient collectivement une plus grande vulnérabilité dans la MP.

Dans les modèles cellulaires, de faibles concentrations d'α-synucléine ou de RSL3 seules ne tuaient pas les neurones, mais ensemble elles augmentaient la mort des neurones dopaminergiques et corticaux. La Fer-1 a atténué cette mort, contrairement à la DFO. Chez C. elegans, l'expression de l'α-synucléine a élevé les taux de fer, l'inactivation de la ferritine a aggravé cet effet, et la DFO a abaissé le fer et réduit les inclusions d'α-synucléine.

Ces résultats soutiennent le rôle de la ferroptose dans la mort neuronale liée à l'α-synucléine et suggèrent que le blocage de la peroxydation lipidique pourrait être plus protecteur que la chélation du fer dans certains contextes. Parmi les limites : la petite taille de la cohorte post-mortem, le stade terminal de la maladie, qui a restreint les comparaisons de sous-régions dans la MP, ainsi que des réponses dépendantes du type de cellule et du modèle. Un traitement efficace pourrait devoir cibler plusieurs étapes de la voie et tenir compte du moment de l'intervention.