Bloquer l'hormone du vieillissement DBI/ACBP inverse le déclin multi-organes chez la souris

L'autophagie — le processus d'auto-nettoyage cellulaire — décline avec l'âge, contribuant à l'accumulation d'organites et de protéines endommagés qui favorisent la dégénérescence tissulaire. DBI/ACBP (diazepam binding inhibitor / acyl CoA-binding protein) est une hormone tissulaire sécrétée connue pour inhiber la macroautophagie. Cette étude examine si DBI/ACBP s'accumule au cours du vieillissement et des maladies, et si son blocage thérapeutique peut contrecarrer la pathologie liée à l'âge dans plusieurs systèmes organiques.

Dans une cohorte humaine de centenaires vivant en maison de retraite, les concentrations plasmatiques de DBI/ACBP étaient environ trois fois plus élevées que chez des adultes plus jeunes âgés de 30 à 48 ans. Fait notable, les centenaires hospitalisés en raison d'une exacerbation de leur maladie présentaient des taux encore plus élevés que les centenaires en bonne santé. Des taux élevés de DBI/ACBP étaient corrélés à des indicateurs cliniques défavorables, notamment un score élevé à l'indice de comorbidité de Charlson, un ratio neutrophiles/lymphocytes élevé (marqueur de l'inflammation systémique) et une fonction rénale réduite — associant ainsi l'hormone non seulement à l'âge chronologique, mais également à la fragilité biologique et à la multimorbidité.

Dans des expériences sur souris, les chercheurs ont utilisé des anticorps monoclonaux pour neutraliser le DBI/ACBP circulant dans plusieurs modèles distincts de vieillissement. Chez des souris progeröïdes zmpste24-/- — porteuses d'une mutation provoquant un vieillissement accéléré ressemblant au syndrome de Hutchinson-Gilford — le traitement anti-DBI/ACBP a amélioré la posture et la mobilité, atténué les anomalies cutanées et dentaires, inversé l'atrophie splénique, et amélioré à la fois la fonction rénale et les paramètres sanguins. Ce sauvetage phénotypique étendu à plusieurs tissus est remarquable, car la plupart des interventions anti-âge tendent à montrer des effets spécifiques à un organe.

Dans des modèles de vieillissement induit par chimiothérapie, où la cisplatine ou la doxorubicine ont été utilisées pour déclencher une sénescence rénale accélérée, la neutralisation de DBI/ACBP a supprimé la fibrose rénale et réduit les marqueurs de sénescence cellulaire. Dans des modèles cardiaques et hépatiques de vieillissement induit par la doxorubicine, le traitement anti-DBI/ACBP a diminué l'expression de CDKN1A/p21 — un inhibiteur des kinases dépendantes des cyclines bien établi et marqueur canonique de la sénescence — dans les cardiomyocytes comme dans les hépatocytes. Pour comprendre les bases mécanistiques de la cardioprotection, l'équipe a réalisé un séquençage de l'ARN par noyau unique du tissu cardiaque. Cette analyse transcriptomique à haute résolution a révélé que le traitement anti-DBI/ACBP restaurait des programmes d'expression génique clés, métaboliques et cardioprotecteurs, qui avaient été réprimés par la doxorubicine — suggérant que l'anticorps inverse une signature transcriptionnelle du vieillissement plutôt que de simplement réduire l'inflammation.

Pris dans leur ensemble, ces données établissent DBI/ACBP à la fois comme biomarqueur quantitatif du vieillissement pathologique et comme facteur mécanistique de la sénescence multi-organique. Étant donné que DBI/ACBP est mesurable dans le plasma et ciblable par des anticorps — une modalité thérapeutique bien établie — ces résultats ouvrent une voie translationnelle plausible vers des thérapies anti-sénescence visant à améliorer l'espérance de vie en bonne santé des patients âgés ou atteints de maladies chroniques.