Bloquer l'interaction entre la sclérostine et les cellules adipeuses pourrait rétablir l'équilibre lipidique et glucidique chez la souris

L'ostéoporose et le diabète de type 2 (DT2) coexistent souvent chez les femmes ménopausées. La sclérostine, une protéine qui freine la formation osseuse, semble aussi altérer le métabolisme global des lipides et du glucose. Le romosozumab, un anticorps approuvé qui cible principalement la boucle 2 (loop2) de la sclérostine, favorise la formation osseuse et améliore le métabolisme chez la souris, mais les autorités de santé ont mis en garde contre un risque cardiovasculaire. Un médicament qui conserverait ces bénéfices sans ce risque serait précieux.

L'équipe a d'abord examiné des données humaines et murines. Lors d'un suivi communautaire d'environ 5 ans, la sclérostine sérique a augmenté chez 119 personnes après un nouveau diagnostic de DT2, par rapport à leurs valeurs initiales. Parmi les patientes ménopausées atteintes d'ostéoporose, celles qui avaient un DT2 (n=24) présentaient des taux plus élevés de sclérostine, d'acides gras libres, de triglycérides, d'HbA1c et de glycémie à jeun que celles sans DT2 (n=22). Des souris ovariectomisées nourries avec un régime riche en graisses (HFD) avaient elles aussi une sclérostine plus élevée et de moins bons paramètres métaboliques.

Les chercheurs ont ensuite testé la boucle 3 (loop3) de la sclérostine, une région que leurs travaux antérieurs avaient associée à la suppression osseuse, mais pas à l'effet cardioprotecteur de la sclérostine. Les souris porteuses de la sclérostine humaine complète présentaient des dépôts de graisse et des adipocytes plus volumineux, davantage d'acides gras libres, une glycémie à jeun plus élevée, ainsi qu'une tolérance au glucose et une sensibilité à l'insuline moins bonnes que les souris de type sauvage. Chez les souris dont la loop3 était supprimée, ces paramètres étaient améliorés. Le traitement de souris knock-in pour la sclérostine pendant 12 semaines par l'Apc001OA, un aptamère spécifique de la loop3 à demi-vie prolongée, a réduit le poids des dépôts de graisse et la taille des adipocytes et amélioré la gestion du glucose, avec des modifications de la phosphorylation d'IRS1/AKT dans le tissu adipeux.

Chez les souris nourries avec le HFD, une mutation de la loop3 a diminué la masse grasse et les acides gras libres et amélioré la gestion du glucose sans modifier le poids corporel ni la prise alimentaire, tout en augmentant l'os trabéculaire et cortical ainsi que la résistance osseuse. Dans une étude thérapeutique, 8 semaines d'Apc001OA ont réduit le poids corporel, le poids du gWAT, les acides gras libres et la taille des adipocytes, et amélioré la tolérance au glucose et à l'insuline, de manière comparable à bien des égards au sémaglutide utilisé comme témoin positif. L'Apc001OA n'a pas modifié la prise alimentaire. Sur le plan mécanistique, des tests d'interaction protéique ont identifié LRP4 comme récepteur de la loop3 dans les adipocytes et, selon le résumé, le blocage spécifique de l'interaction loop3-LRP4 dans les adipocytes a atténué l'altération métabolique induite par la sclérostine in vitro et in vivo (le texte fourni est tronqué avant ces expériences).

Ces résultats suggèrent une stratégie de précision : inhiber la signalisation loop3-LRP4 pourrait traiter conjointement la perte osseuse et la maladie métabolique, tout en évitant la préoccupation cardiovasculaire. Des réserves importantes s'imposent : les travaux sont en grande partie menés chez la souris, les données humaines sont limitées et associatives, les changements d'expression génique étaient parfois incohérents entre les modèles (par exemple, l'expression des gènes lipidiques a diminué chez les souris knock-in mais augmenté chez les souris HFD), et la sécurité cardiovasculaire chez l'humain n'a pas été testée.