Les Microenvironnements Biomimétiques Pourraient Ouvrir la Voie à l'Avenir de la Régénération Hépatique

La maladie hépatique représente l'un des besoins médicaux les plus criants non satisfaits. Les pathologies comprenant l'hépatite virale chronique, la stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD), la maladie alcoolique du foie (ALD), l'insuffisance hépatique aiguë (ALF), la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire (HCC) touchent collectivement des centaines de millions de personnes dans le monde. La transplantation hépatique, seul traitement curatif définitif, se heurte à une pénurie chronique de donneurs, à des risques de rejet immunitaire et à des coûts prohibitifs. Les traitements pharmacologiques peuvent ralentir la progression de la maladie, mais ne permettent pas de restaurer la masse ou la fonction hépatique perdue. Cette revue exhaustive de la Division de chirurgie hépato-biliaire et de transplantation de l'hôpital Nanjing Drum Tower synthétise l'état de l'art en matière de construction de microenvironnements biomimétiques comme stratégie régénérative alternative.

Un thème biologique central de cette revue est la plasticité cellulaire. Les analyses de séquençage de l'ARN en noyau unique lors de la progression de la MASLD — illustrées par des visualisations UMAP à différents stades de la maladie — démontrent que les cholangiocytes peuvent se transdifférencier en hépatocytes et vice versa. La coloration par immunofluorescence de tissus hépatiques provenant de patientes et patients normaux et en stade terminal de MASLD confirme la présence de cellules doublement positives pour K19/K7 et l'albumine, marqueurs caractéristiques de cette plasticité bidirectionnelle. Dans l'ALD, une hépatite alcoolique sévère entraîne une dédifférenciation des hépatocytes vers un phénotype de type cholangiocytaire, ce qui est corrélé à des évolutions cliniques défavorables. Ces résultats soulignent que le microenvironnement — et pas seulement les cellules elles-mêmes — détermine la trajectoire régénérative.

La revue recense de multiples stratégies de construction biomimétique. Les scaffolds de matrice extracellulaire décellularisée (dECM), obtenus par décellularisation d'organes entiers par perfusion, préservent l'architecture vasculaire native du foie, la composition protéique zonale et les propriétés mécaniques de rigidité que les polymères synthétiques ne peuvent reproduire. Les hydrogels de dECM solubilisée étendent cette approche à des formats injectables et imprimables. Les technologies de bioimpression permettent le dépôt spatial d'hépatocytes, de cellules étoilées, de cellules endothéliales et de cellules de Kupffer dans des architectures reproduisant la géométrie du lobule hépatique. Les systèmes de co-culture tridimensionnels — sphéroïdes, organoïdes et cultures en sandwich multicouches — surpassent les monocouches 2D traditionnelles dans le maintien de l'activité du cytochrome P450, de la sécrétion d'albumine et de la synthèse d'urée sur des semaines plutôt que des jours.

Les systèmes de bioréacteurs dynamiques font l'objet d'une analyse dédiée. Les bioréacteurs à fibres creuses fournissent des membranes semi-perméables qui imitent le transport sinusoïdal tout en supportant de fortes densités cellulaires, constituant le fondement des dispositifs d'assistance hépatique extracorporels. Les bioréacteurs à lit fluidisé maintiennent en suspension des hépatocytes microencapsulés dans un flux continu, optimisant l'apport en oxygène et en nutriments. Les bioréacteurs à microporteurs permettent l'expansion à grande échelle des hépatocytes à la surface de billes, condition préalable à une thérapie cellulaire de qualité clinique. Les plateformes de foie-sur-puce intègrent une contrainte de cisaillement microfluidique, des gradients d'oxygène zonaux et une co-culture de plusieurs types cellulaires ; une étude mise en avant a utilisé une culture hépatique microfluidique 3D pour reconstituer le cycle complet du VHB, révélant des mécanismes d'évasion immunitaire invisibles en culture conventionnelle. Une autre étude a employé la puce hépatique Emulate perfusée avec des concentrations d'alcool équivalentes à celles d'un patient pour modéliser les stades précoces de l'ALD, démontrant une récupération notable des hépatocytes après arrêt de l'alcool et une aggravation des lésions lorsque l'éthanol était combiné à une endotoxine bactérienne.

La revue reconnaît franchement les obstacles qui demeurent. La vascularisation des constructs au-delà des limites de diffusion, l'obtention d'une zonation métabolique (périportale versus centrolobulaire), l'approvisionnement en hépatocytes humains primaires en nombre suffisant et la garantie d'une fabrication à grande échelle en conditions stériles constituent autant de problèmes non résolus. L'optimisation des paramètres de bioréacteurs assistée par intelligence artificielle est identifiée comme un outil émergent pour accélérer les itérations de conception. Les auteurs appellent à une standardisation des critères d'évaluation des lésions des organoïdes par rapport aux trajectoires d'expression génique cliniques de la MASLD, ainsi qu'à des cadres réglementaires capables d'encadrer les produits tissulaires vivants et ingénierés. La convergence de la génomique unicellulaire, des biomatériaux avancés et du contrôle des procédés piloté par l'IA positionne les plateformes hépatiques biomimétiques comme la prochaine frontière tant de la modélisation des maladies que de la thérapie régénérative.