Le vieillissement biologique augmente causalement le risque de COVID-19 et de sepsis par le biais de modifications des cellules immunitaires

Le vieillissement augmente considérablement la vulnérabilité aux infections potentiellement mortelles telles que la COVID-19 et le sepsis, mais la nature causale de cette relation — et les mécanismes qui la sous-tendent — est restée incertaine. Cette étude de Tang et ses collègues comble cette lacune en utilisant un cadre de randomisation mendélienne (MR) en trois phases, appliqué à certains des plus grands ensembles de données GWAS disponibles, fournissant des preuves au niveau génétique que le vieillissement biologique ne se contente pas d'être corrélé au risque infectieux, mais y contribue de manière causale.

Les chercheurs ont utilisé deux mesures complémentaires du vieillissement biologique : la longueur des télomères leucocytaires (TL) issue de 472 174 participants, et un indice de vieillissement multidimensionnel (MV-Age) dérivé d'une méta-analyse portant sur 1 958 774 individus d'origine européenne. Le MV-Age intégrait plusieurs traits liés au vieillissement, notamment l'espérance de vie en bonne santé, la longévité parentale, la longévité extrême, la fragilité, et quatre horloges épigénétiques (PhenoAge, GrimAge, Intrinsic Horvath-Age et Hannum-Age). Les données sur les issues de la COVID-19 provenaient de 32 519 cas et 2 062 805 témoins ; celles sur le sepsis, de 11 643 cas et 474 841 témoins.

Les analyses MR univariées ont démontré que le vieillissement biologique accéléré prédit génétiquement — tel que mesuré par le MV-Age et une TL plus courte — était significativement associé à une susceptibilité accrue à la COVID-19 et au sepsis. La MR multivariée a confirmé que ces associations étaient largement indépendantes l'une de l'autre, indiquant que la biologie des télomères et les processus de vieillissement multidimensionnel plus larges contribuent au moins partiellement par des voies distinctes. Les analyses MR inverses n'ont révélé aucune preuve significative que la COVID-19 ou le sepsis accélère causalement le vieillissement biologique, ce qui conforte un modèle causal unidirectionnel.

Pour explorer les mécanismes immunitaires potentiels, les auteurs ont conduit une MR de médiation portant sur 731 phénotypes d'immunocytes répertoriés à partir de 3 757 Européens sardes. Ils ont identifié des types de cellules immunitaires spécifiquement associés au vieillissement — notamment des sous-populations de cellules T et de cellules natural killer — dont les niveaux prédits génétiquement médiaient partiellement la relation entre le vieillissement biologique et le risque de COVID-19 et de sepsis. Cette voie d'immunosénescence constitue un mécanisme biologique plausible : à mesure que les individus vieillissent biologiquement, la composition et la fonction de leurs cellules immunitaires évoluent de manière à altérer la défense contre les agents pathogènes et à accentuer la dérégulation inflammatoire.

Parmi 30 facteurs de mode de vie modifiables organisés en huit catégories (tabagisme, alcool, alimentation, activité physique, sommeil, poids corporel, indices métaboliques et pression artérielle), l'initiation au tabagisme et un poids corporel plus élevé sont apparus comme les facteurs de mode de vie les plus solidement associés à l'accélération du vieillissement biologique et au risque infectieux en aval. Les analyses de médiation ont montré que le vieillissement biologique médie statistiquement une proportion significative de la voie reliant ces expositions comportementales aux issues de maladies infectieuses — quantifiant, pour la première fois dans un cadre génétiquement informé, comment l'accélération du vieillissement liée au mode de vie se traduit en vulnérabilité aux infections.

Les implications cliniques sont considérables. Les mesures du vieillissement biologique — en particulier les indices composites tels que le MV-Age et la TL — pourraient servir de biomarqueurs exploitables pour stratifier le risque de maladies infectieuses chez les personnes âgées. Les interventions visant à ralentir le vieillissement biologique (arrêt du tabac, gestion du poids) pourraient réduire la susceptibilité à la COVID-19 et au sepsis non seulement directement, mais aussi via la préservation de la compétence immunitaire. L'étude désigne également des immunophénotypes spécifiques comme cibles thérapeutiques potentielles pour des stratégies de rajeunissement immunitaire en gériatrie.