Au-delà du tolvaptan : nouveaux médicaments, régimes alimentaires et thérapies géniques ciblant les kystes rénaux

ADPKD est causée par des mutations dans <em>PKD1</em> (~85 % des cas) ou <em>PKD2</em> (~15 %), qui perturbent les protéines polycystines et déclenchent une croissance kystique incontrôlée via une élévation de l'AMPc, une hyperactivation de mTOR et une reprogrammation métabolique vers la glycolyse aérobie. À l'âge de 70 ans, environ 70 % des patients nécessitent une thérapie de remplacement rénal. Le tolvaptan, un antagoniste des récepteurs V2 de la vasopressine, ralentit la croissance du volume rénal total, mais présente un risque d'hépatotoxicité et des problèmes de tolérance, laissant un besoin médical important non satisfait.

Sur le plan pharmacologique, la metformine active AMPK pour supprimer à la fois la sécrétion liquidienne médiée par CFTR et la prolifération cellulaire médiée par mTOR. L'essai randomisé TAME PKD (n=97) a montré que la metformine était sûre et suggérait une perte annuelle d'eGFR moindre d'environ 1,37 ml/min/1,73m², bien qu'il manquait de puissance statistique et n'ait montré aucun signal sur le volume rénal. L'essai IMPEDE PKD de plus grande envergure (n=1 174) est en cours. Les inhibiteurs de SGLT2 présentent un double mécanisme : les données animales montrent que la suppression de HIF-1α pourrait ralentir la croissance des kystes, mais la diurèse osmotique pourrait secondairement stimuler la vasopressine. Des essais dédiés à l'ADPKD (NCT05510115 ; EMPA PKD) recrutent des participants. Les agonistes des récepteurs GLP-1 ont réduit la croissance des kystes, normalisé la structure mitochondriale et diminué la fibrose rénale chez des souris porteuses de mutations <em>Pkd1</em> ; un essai sur le tirzépatide (NCT06582875) est en cours, bien que l'élévation de l'AMPc induite par la signalisation GLP-1 justifie une surveillance. L'acide bempédoïque, un inhibiteur de l'ATP citrate lyase déjà utilisé pour réduire le LDL, active AMPK et a ralenti la croissance rénale dans des modèles murins d'ADPKD, mais aucun essai clinique chez l'humain n'a encore été lancé.

Les stratégies diététiques ciblent les mêmes nœuds métaboliques. Les régimes cétogènes élèvent le bêta-hydroxybutyrate, qui inhibe mTOR et l'AMPc tout en activant AMPK. L'étude KETO-ADPKD (n=42, 3 mois) a montré une amélioration statistiquement significative de l'eGFR de 5 % contre un déclin d'environ 2 % dans le groupe contrôle (p=0,027), avec une tendance non significative vers une réduction du volume rénal. La restriction calorique supprime mTOR via de faibles ratios ATP/AMP et une réduction de la signalisation nutritive, avec des bénéfices constants dans les modèles murins. L'alimentation en temps limité est prometteuse mais n'a pas encore égalé la restriction calorique dans les études animales. Un essai clinique randomisé de 3 ans portant sur un apport hydrique intensif n'a trouvé aucune différence significative sur le volume rénal total, entravé par des problèmes d'observance.

La thérapie à base d'ARN représente l'approche la plus ciblée. miR-17, membre du cluster miR-17-92, est surexprimé à la fois dans les modèles murins d'ADPKD et chez les patients humains, et favorise la kystogenèse. Le farabursen, un court inhibiteur oligonucléotidique antisens de miR-17, a réduit le rapport poids rein/poids corporel et la prolifération des cellules épithéliales kystiques dans des études précliniques. Un essai pivot de phase 3 devrait commencer le recrutement en 2025 — potentiellement la première thérapie à base d'ARN approuvée pour l'ADPKD. Par ailleurs, il a été démontré qu'un fragment tronqué de la polycystine-1 (PC1) supprime la kystogenèse et préserve la fonction rénale, et le correcteur de petite molécule VX-407 vise à restaurer l'expression fonctionnelle de PC1 chez les porteurs de variants <em>PKD1</em>, offrant une approche de médecine de précision spécifique à la mutation, analogue aux modulateurs CFTR dans la mucoviscidose.

Dans l'ensemble, le paysage thérapeutique de l'ADPKD évolue d'un agent approuvé unique vers une stratégie multi-voies, potentiellement combinatoire. La convergence d'interventions métaboliques, diététiques, épigénétiques et génétiques crée des opportunités de schémas thérapeutiques personnalisés. Cependant, la plupart des thérapies prometteuses restent dans des essais précoces ou de stade intermédiaire, et des études larges, à long terme, suffisamment puissantes, mesurant à la fois le volume rénal et l'eGFR, sont encore nécessaires.