Un atlas de 375 000 cellules cartographie le vieillissement de la paroi des vaisseaux sanguins

Les cellules endothéliales tapissent tous les vaisseaux sanguins et contrôlent le tonus vasculaire, la perméabilité, la coagulation et la croissance de nouveaux vaisseaux. Leur dysfonctionnement semble précéder les maladies cardiovasculaires avérées, le syndrome métabolique et la neurodégénérescence, ce qui en fait une cible précoce intéressante pour la biologie du vieillissement. Pourtant, personne n'avait encore construit une vue harmonisée et multi-tissulaire de l'évolution de l'expression génique endothéliale humaine au cours de l'âge adulte. Cette étude comble cette lacune et fournit une base de référence pour détecter, puis éventuellement traiter, le vieillissement vasculaire.

Dobner et ses collègues ont constitué le Human Aging Endothelial Cell Atlas (HAECA) à partir de 34 études publiques de séquençage de l'ARN en cellule unique et en noyau unique, sélectionnées parmi 59 candidates. L'atlas final contient 375 829 cellules endothéliales provenant de 290 donneurs non malades, dans 12 tissus : tissu adipeux, cerveau, sein, cœur, intestin, rein, foie, poumon, muscle, ovaire, peau et utérus. Après une intégration par ancrage, les cellules ont été annotées comme artérielles, capillaires, veineuses, lymphatiques ou angiogéniques. Des marqueurs conservés ont émergé, notamment SULF1 dans les artères, RGCC dans les capillaires, ACKR1 dans les veines et PROX1 dans les vaisseaux lymphatiques.

Les donneurs ont été répartis en groupes jeune et âgé selon l'âge médian de chaque tissu, avec une analyse DESeq2 en pseudo-bulk et une méta-analyse multi-tissulaire. L'endothélium âgé a systématiquement gagné des gènes inflammatoires, des gènes du sécrétome associé à la sénescence et de la signalisation du TNF-α. Il a perdu des gènes de l'angiogenèse tels que APLNR, COL4A1, ID3 et PLVAP, ainsi que les programmes de phosphorylation oxydative et de cibles de MYC. Une seconde analyse utilisant des seuils fixes (50 ans ou moins contre 60 ans ou plus) a confirmé 287 gènes dont l'expression augmente avec l'âge et 135 gènes dont l'expression diminue. Les veines ont montré le déclin le plus marqué des signatures angiogéniques, notamment ANGPT2, EDN1 et LAMA4. Les artères âgées ont présenté des signatures de coagulation, et les capillaires angiogéniques tendaient à être moins abondants.

L'atlas a aussi mis en évidence des modifications de la matrice extracellulaire et de la mécanosensibilité. Les cellules âgées du foie, du poumon, de la peau et du tissu adipeux ont montré une expression plus élevée de gènes de glycosylation, notamment des membres de la famille GALNT et des sialyltransférases. L'activité prédite des facteurs de transcription YAP, TAZ et TEAD a augmenté dans les cellules âgées de tous les tissus, le plus fortement dans la peau. La transcriptomique spatiale MERFISH de peau humaine (1 878 cellules endothéliales) a confirmé ce profil d'expression. Un jeu de données indépendant sur la peau, couvrant des âges de 33 à 77 ans, a montré la corrélation YAP–âge la plus forte dans l'endothélium. L'immunomarquage a montré une augmentation modeste mais significative des cellules présentant un YAP nucléaire dans la peau âgée (P=0,0199 ; n=17 jeunes, 13 âgés).

Concernant la sénescence, CDKN1A (p21) était largement exprimé dans les cellules endothéliales, alors que CDKN2A (p16) était presque absent. La fréquence d'aucun des deux marqueurs ne différait selon l'âge. Les auteurs ont croisé les gènes enrichis dans les cellules de l'atlas positives pour CDKN1A avec les gènes de HUVEC sénescentes (à passage tardif ou traitées à la doxorubicine). Cela a donné MAFF, ADAMTS1, ADAMTS4, JUN, SRGN, KLF2, TNFRSF10D, TNFRSF10B et UGCG. La signature était corrélée aux scores SenMayo, CoreScence et CellAge. MAFF, KLF2 et STX12 augmentaient dans les cellules endothéliales de type cérébral dérivées d'iPSC à passage tardif (P ajusté <0,05), et les gènes candidats étaient enrichis dans des modèles murins de progéria. La surexpression de MAFF dans des HUVEC à passage précoce a augmenté p21 et l'activité de la SA-β-gal.

Ce travail est descriptif et transversal. Les participants de 80 ans et plus étaient sous-représentés, les jeux de données manquaient de métadonnées sur le sexe, la ménopause, les médicaments et les comorbidités, et CDKN1A pourrait ne pas être spécifique de la sénescence. Les cellules positives pour CDKN1A présentaient aussi des voies d'angiogenèse, ce qui suggère que certains signaux reflètent un remodelage transitoire plutôt qu'un arrêt permanent. La causalité de l'activation de YAP et du déclin angiogénique veineux reste à tester.