ATH434 Ralentit le Déclin Fonctionnel dans l'AMS de 52 % dans un Essai de Phase 2, la Phase 3 en Approche
Le médicament ciblant le fer ATH434 d'Alterity a ralenti le déclin fonctionnel d'environ 52 % dans l'atrophie multisystématisée, progressant vers un essai pivot de phase 3.
Résumé
Alterity Therapeutics a présenté de nouvelles analyses issues de son essai de phase 2 portant sur ATH434, un médicament conçu pour réduire l'accumulation toxique de fer dans le cerveau, chez des patients atteints d'atrophie multisystématisée (AMS), une maladie neurodégénérative rare et rapidement progressive. Lorsque les chercheurs ont tenu compte des niveaux de base de la chaîne légère des neurofilaments dans le liquide céphalorachidien — un marqueur de lésions nerveuses —, la dose de 50 mg d'ATH434 a produit un ralentissement d'environ 52 % du déclin fonctionnel par rapport au placebo sur 52 semaines. Le critère d'évaluation principal en imagerie n'a pas été atteint, mais des signaux de redistribution régionale du fer ont été détectés. Le médicament a été bien toléré, sans événements indésirables graves liés au traitement. Sur la base de ces résultats, Alterity s'apprête à lancer un essai pivot de phase 3 dans l'AMS.
Résumé détaillé
L'atrophie multisystématisée est une maladie neurodégénérative fatale sans traitement modificateur de la maladie approuvé, ce qui en fait un besoin médical critique non satisfait en matière de santé cérébrale et de médecine du vieillissement. L'ATH434, développé par Alterity Therapeutics, agit en chélatant l'excès de fer dans le cerveau — un mécanisme de plus en plus impliqué dans la neurodégénérescence et le vieillissement cellulaire — protégeant potentiellement les neurones des dommages oxydatifs et ralentissant la progression de la maladie.
Dans l'essai de Phase 2 ATH434-201, 77 adultes ont été randomisés dans une étude en double aveugle contre placebo sur 12 mois. Lorsque le taux de chaîne légère de neurofilaments dans le liquide céphalorachidien (CSF NfL) à l'inclusion — un biomarqueur validé de la neurodégénérescence — a été intégré comme covariable dans le modèle statistique, le groupe ATH434 à 50 mg a présenté une différence de −4,64 points par rapport au placebo sur l'échelle fonctionnelle UMSARS Partie I à 52 semaines (p=0,032). Cela correspond à un ralentissement du déclin fonctionnel d'environ 52 % dans une population en intention de traiter modifiée de 61 participants.
Le CSF NfL lui-même s'est révélé être un fort prédicteur de l'aggravation clinique : chaque augmentation de 1 000 pg/mL du taux de NfL à l'inclusion était associée à une détérioration supplémentaire de 0,9 point (p=0,033), renforçant son utilité comme biomarqueur de stratification dans les futurs essais. Le critère d'évaluation principal d'imagerie — la réduction du fer dans la substance noire via la cartographie de susceptibilité quantitative — n'a pas été atteint, bien qu'une augmentation statistiquement significative du fer dans le noyau dentelé (+0,016 ppm, p=0,021) avec la dose de 50 mg ait été observée, que l'entreprise interprète comme une possible redistribution du fer plutôt qu'une accumulation nette.
Le profil de tolérance était favorable, avec des taux d'événements indésirables similaires entre l'ATH434 et le placebo et aucun événement indésirable grave lié au médicament rapporté. Ces résultats fournissent une justification pour l'essai pivot de Phase 3 prévu.
Des réserves importantes s'imposent : le résultat fonctionnel positif a nécessité un ajustement post-hoc par covariable et une population d'analyse modifiée, ce qui signifie que l'essai n'a pas atteint son critère d'évaluation principal initial. La Phase 3 sera le véritable test permettant de déterminer si l'ATH434 apporte un bénéfice robuste et cliniquement significatif aux patients atteints d'atrophie multisystématisée.
Principales conclusions
- ATH434 50 mg slowed functional decline by ~52% vs. placebo on UMSARS Part I at 52 weeks after CSF NfL adjustment.
- Higher baseline CSF NfL predicted faster clinical decline, supporting its use as a stratification biomarker in future trials.
- Primary imaging endpoint for substantia nigra iron reduction was not met; dentate nucleus iron change was statistically significant.
- ATH434 was well tolerated with no serious drug-related adverse events across 77 participants over 12 months.
- Alterity is advancing to a Phase 3 pivotal trial in multiple system atrophy based on these Phase 2 findings.
Méthodologie
Il s'agit d'un rapport d'actualité résumant des analyses présentées par l'entreprise issues d'un essai de phase 2 randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo (N=77), lors du Congrès international 2026 sur la maladie de Parkinson et les troubles du mouvement. Les données sont rapportées par l'entreprise et n'ont pas encore fait l'objet d'une évaluation indépendante par les pairs. Le résultat fonctionnel positif reposait sur un ajustement post-hoc des covariables et sur une population en intention de traiter modifiée, plutôt que sur le critère d'évaluation principal pré-spécifié.
Limites de l'étude
Le principal résultat fonctionnel a nécessité un ajustement statistique post-hoc et une population d'analyse réduite, ce qui signifie que l'essai n'a pas atteint son critère d'évaluation principal pré-spécifié — ce qui limite considérablement la solidité des conclusions. Toutes les données proviennent actuellement de communications d'entreprise lors d'une présentation à une conférence, et non d'une publication évaluée par des pairs ; une vérification indépendante des méthodes et des résultats est donc indispensable. L'essai a été mené dans une population atteinte d'une maladie rare ; la généralisabilité à des pathologies neurodégénératives plus larges reste à établir.
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