La protéine ApoD entraîne des issues mortelles de la grippe dans les poumons vieillissants en silençant l'immunité

La grippe saisonnière tue entre 300 000 et 650 000 personnes dans le monde chaque année, avec 70 à 90 % des décès survenant chez des adultes de plus de 65 ans. Malgré ce schéma épidémiologique bien établi, les mécanismes moléculaires précis à l'origine des formes graves de grippe chez les personnes âgées sont restés mal compris — en particulier au niveau du poumon vieillissant lui-même, plutôt que des cellules immunitaires circulantes.

Cette étude menée par l'Université agricole de Chine et des institutions collaboratrices a utilisé des souris âgées de 21 mois (vieilles) et de 3 mois (jeunes) infectées par le virus de la grippe A (PR8, H1N1) pour modéliser la sévérité de la maladie liée à l'âge. Les souris âgées présentaient des charges virales plus élevées, une mortalité plus rapide, un rétablissement du poids corporel plus lent et une pathologie pulmonaire plus grave. De manière cruciale, leurs poumons présentaient une mitophagie — autophagie sélective des mitochondries — bien plus importante durant l'infection, mesurée par les niveaux d'ADN mitochondrial, l'expression des protéines mitochondriales (TOMM20, HSP60, ATP5B) et des essais de ligation de proximité détectant la colocalisation LC3B–mitochondries. Les cellules épithéliales pulmonaires (EpCam+) ont été identifiées comme le principal type cellulaire hébergeant à la fois des marqueurs de sénescence et une mitophagie élevée.

L'Apolipoprotéine D (ApoD) — précédemment identifiée dans des méta-analyses comme le gène le plus constamment surexprimé avec l'âge chez les souris, les rats et les humains — est apparue comme le facteur central. La protéine ApoD était nettement élevée dans les poumons et le sérum des souris âgées (>21 mois) et des humains âgés (>65 ans). Lors de l'infection par le virus de la grippe A, ApoD se localisait dans les mitochondries et se liait à LC3B via un motif WXXI au sein de son domaine LIR (LC3B-Interacting Region), déclenchant la mitophagie indépendamment de la voie canonique PINK1. Cette mitophagie supprimait la signalisation des interférons de type I, permettant une réplication virale robuste.

Les souris génétiquement déficientes en ApoD (knockout) étaient remarquablement protégées : exposées à une dose de grippe normalement létale, les souris âgées déficientes en ApoD présentaient une survie considérablement améliorée, des charges virales pulmonaires réduites, une pathologie pulmonaire moins sévère, une mitophagie diminuée et une production restaurée d'interférons de type I, par rapport aux souris âgées sauvages témoins. Réciproquement, la surexpression d'ApoD chez des souris jeunes reproduisait le phénotype âgé, avec une mitophagie élevée et une immunité antivirale altérée.

L'équipe a également testé l'ABT-263 (navitoclax), un inhibiteur de BCL-2/BCL-XL et sénolytique établi. Le traitement des souris âgées avec l'ABT-263 avant l'infection éliminait les cellules sénescentes, réduisait les niveaux d'ApoD dans le poumon, atténuait la mitophagie, restaurait les réponses interféron et limitait la propagation virale ainsi que les lésions pulmonaires. Cette approche pharmacologique valide l'axe ApoD-sénescence comme cible thérapeutiquement accessible. Ensemble, ces résultats établissent ApoD comme un pont mécanistique entre le vieillissement cellulaire, la dérégulation de la mitophagie et l'altération de l'immunité antivirale innée — en faisant une cible prioritaire pour protéger les patients âgés des infections virales respiratoires graves.