Le médicament antisens Diranersen ralentit le déclin de la maladie d'Alzheimer en bloquant la production de Tau
L'essai de phase 2 CELIA montre que le diranersen a réduit les taux de tau jusqu'à 65 % et ralenti le déclin cognitif de 26 % — sans le risque d'œdème cérébral associé aux médicaments anti-amyloïdes.
Résumé
Un nouveau médicament appelé diranersen, développé par Ionis et Biogen, agit en bloquant les instructions génétiques qui commandent la production de la protéine tau dans le cerveau — un facteur clé de la maladie d'Alzheimer. Dans un essai de phase 2 portant sur 416 participants, il a ralenti le déclin cognitif et fonctionnel aux trois doses testées, la dose la plus élevée réduisant ce déclin de 26 % sur une échelle standardisée d'évaluation de la démence. Les analyses du liquide céphalorachidien ont montré une baisse des taux de tau de 50 à 65 %, et l'imagerie cérébrale a confirmé une réduction de la pathologie tau. Contrairement aux principaux médicaments ciblant l'amyloïde, le diranersen n'a pas provoqué le dangereux œdème cérébral connu sous le nom d'ARIA. Les effets indésirables étaient principalement liés aux injections et de courte durée. Plus de 90 % des participants ont choisi de poursuivre dans la phase d'extension, ce qui témoigne d'une bonne tolérance. Le développement en phase 3 est désormais en cours de planification.
Résumé détaillé
La recherche sur la maladie d'Alzheimer a longtemps été dominée par les plaques amyloïdes, mais une nouvelle classe de thérapie plaide de façon convaincante en faveur du ciblage de la protéine tau — l'autre protéine caractéristique de la maladie — pour obtenir un bénéfice clinique significatif. Ionis Pharmaceuticals et Biogen ont présenté les résultats complets de l'essai de Phase 2 CELIA portant sur le diranersen lors de l'Alzheimer's Association International Conference, et ces données constituent la preuve de concept clinique la plus solide à ce jour pour une thérapie de réduction de la protéine tau.
Le diranersen est un oligonucléotide antisens qui cible l'ARN messager MAPT, le plan génétique qu'utilise le cerveau pour produire la protéine tau. Plutôt que d'éliminer la protéine tau après qu'elle s'est mal repliée ou agrégée, le médicament coupe la production à la source. Chez 416 participants, il a réduit la protéine tau totale dans le liquide céphalorachidien de 50 à 65 % dans tous les groupes de doses, et l'imagerie TEP a confirmé une réduction de la pathologie tau dans plusieurs régions cérébrales — une première pour une thérapie ciblant la protéine tau en Phase 2.
Les résultats cliniques ont correspondu au signal des biomarqueurs. Les trois doses ont toutes ralenti le déclin sur l'échelle CDR-SB, mesure clinique principale de l'essai. La dose intrathécale de 60 mg administrée tous les six mois a obtenu les meilleurs résultats : un ralentissement de 26 % sur l'échelle CDR-SB, de 42 % sur l'ADAS-Cog13, et de 50 % sur le MMSE à 18 mois. Le critère d'évaluation principal prédéfini — démontrer une relation dose-réponse — n'a pas été atteint, mais cela n'invalide pas les effets cliniques observés.
Fait essentiel, le diranersen a évité les anomalies d'imagerie liées à l'amyloïde (ARIA) qui ont compliqué l'utilisation des anticorps ciblant l'amyloïde. Les effets indésirables étaient en grande partie procéduraux et transitoires. Plus de 90 % des participants ayant achevé la phase contrôlée par placebo se sont inscrits à l'extension à long terme, témoignant d'une bonne tolérance dans des conditions réelles.
L'étude n'a inclus que des patients naïfs de tout traitement anti-amyloïde ; les performances du diranersen en association ou après un traitement anti-amyloïde restent donc inconnues. Des essais confirmatoires de Phase 3 sont prévus. Si ces résultats se maintiennent, la réduction de la protéine tau par silençage génétique pourrait devenir un second pilier majeur dans le traitement de la maladie d'Alzheimer — et un modèle pour cibler la neurodégénérescence en amont.
Principales conclusions
- Diranersen slowed Alzheimer's cognitive decline by 26% on CDR-SB at 18 months at the 60 mg dose.
- CSF total tau levels dropped 50–65% across all dose groups, confirming on-target biological activity.
- PET imaging showed reduced tau pathology across all evaluated brain regions — a Phase 2 first for tau therapy.
- No ARIA brain-swelling events observed, unlike amyloid-targeting antibody therapies.
- Over 90% of completers enrolled in the long-term extension, indicating strong tolerability.
Méthodologie
Il s'agit d'un rapport d'actualité résumant les données complètes de la phase 2 de l'essai CELIA présentées lors d'une grande conférence scientifique. La base de données probantes est un essai clinique randomisé, contrôlé par placebo, à doses multiples (n=416). La source primaire est un communiqué de presse d'Ionis Pharmaceuticals ; la publication des résultats complets dans une revue à comité de lecture devrait être recherchée pour une vérification indépendante.
Limites de l'étude
Les résultats proviennent d'une présentation lors d'une conférence et d'un communiqué de presse officiel, et n'ont pas encore fait l'objet d'une publication évaluée par les pairs. Le critère principal dose-réponse n'a pas été atteint, ce qui introduit une incertitude quant au dosage optimal. L'étude a exclu les patients ayant déjà été traités par des thérapies anti-amyloïdes, ce qui limite la généralisabilité des résultats à l'ensemble de la population atteinte de la maladie d'Alzheimer.
Ce résumé vous a plu ?
Recevez les dernières recherches sur la longévité dans votre boîte de réception chaque semaine.
Saisissez votre e-mail pour vous abonner :