La protéine antiangiogénique endostatine associée au risque de prééclampsie dans les grossesses avec lupus érythémateux systémique

Les femmes atteintes de lupus érythémateux systémique (SLE) sont confrontées à des taux nettement plus élevés d'issues défavorables de la grossesse que la population générale, notamment la pré-éclampsie, l'accouchement prématuré et la naissance de nourrissons petits pour l'âge gestationnel (SGA). Malgré des associations connues avec l'activité de la maladie et certains autoanticorps, les mécanismes moléculaires à l'origine de ces complications restent mal compris, et des biomarqueurs prédictifs fiables font défaut. Cette étude visait à combler cette lacune grâce à une approche protéomique non biaisée.

L'équipe s'est appuyée sur la cohorte prospective et multicentrique suédoise SLE-Placenta, qui a recruté 83 femmes enceintes atteintes de SLE et 67 contrôles enceintes en bonne santé entre 2018 et 2023. Des échantillons sanguins ont été prélevés à plusieurs reprises au cours des trois trimestres, à l'accouchement, et à partir du sang intervilleux placentaire. Un sous-ensemble de découverte — six grossesses saines sans complication, huit grossesses SLE sans complication et huit grossesses SLE compliquées par un SGA — a fait l'objet d'une protéomique par spectrométrie de masse sans marquage. Quatre protéines ont présenté une abondance significativement accrue dans les cas SLE-SGA par rapport aux cas SLE sans complication : l'endostatine (Padj=0,0003), l'angiogénine (Padj=0,03), la protéine de liaison au facteur de croissance analogue à l'insuline 5 (Padj=0,03) et la protéine 5 apparentée au facteur H du complément (Padj=0,004).

Ces quatre candidats ont ensuite été quantifiés par ELISA dans l'ensemble de la cohorte. Notamment, la validation n'a pas confirmé des niveaux élevés d'aucune des quatre protéines spécifiquement dans les grossesses SLE-SGA, ce qui suggère que les résultats de découverte ont pu être limités par la faible taille de l'échantillon ou des effets de lot. Cependant, un signal distinct et cliniquement important est apparu : l'endostatine et l'angiogénine étaient toutes deux significativement élevées dans le sous-groupe de femmes atteintes de SLE ayant ultérieurement développé une pré-éclampsie, par rapport à celles qui n'en avaient pas développé.

L'endostatine — un fragment dérivé du collagène XVIII doté d'une puissante activité antiangiogénique — était de manière constante et significativement plus élevée chez les femmes atteintes de SLE par rapport aux contrôles saines à tous les trimestres (p≤0,0001). De façon cruciale, l'endostatine était enrichie dans le sang intervilleux placentaire par rapport au sang périphérique, ce qui implique fortement le placenta comme source principale d'endostatine circulante lors de la grossesse avec SLE. Cela reflète les résultats observés dans la population générale atteinte de pré-éclampsie, où le déséquilibre angiogénique (facteurs antiangiogéniques élevés tels que sFlt-1 associés à un PlGF proangiogénique supprimé) constitue une caractéristique physiopathologique bien établie.

L'élévation parallèle de l'angiogénine — une protéine proangiogénique — aux côtés de l'endostatine antiangiogénique dans les grossesses SLE compliquées de pré-éclampsie suggère un environnement angiogénique complexe et dérégulé, plutôt qu'une simple suppression de la croissance vasculaire. Les auteurs proposent que l'élévation persistante de l'endostatine tout au long des grossesses avec SLE pourrait altérer le développement vasculaire placentaire, augmentant ainsi la vulnérabilité à la pré-éclampsie. Ces résultats s'alignent avec des données antérieures indiquant que l'interféron-alpha, connu pour être élevé dans le SLE et lié au SGA dans cette cohorte, possède également des propriétés antiangiogéniques, suggérant des mécanismes pathologiques convergents.