La déficience en protéine anti-âge Klotho favorise les maladies vasculaires pulmonaires chez les personnes âgées
La diminution des niveaux de Klotho avec l'âge entraîne une accumulation de FGF23 qui alimente une hypertension pulmonaire mortelle — et bloquer FGF23 permet de la faire régresser.
Résumé
Les chercheurs ont découvert que la diminution de la Klotho — une protéine qui décline naturellement avec l'âge — provoque une hausse des niveaux de l'hormone FGF23, entraînant une prolifération dangereuse des cellules musculaires des artères pulmonaires et une hypertension artérielle pulmonaire (HAP). En s'appuyant sur des souris âgées, des souris déficientes en Klotho et des données de patients humains, l'équipe a démontré que l'élévation du FGF23 stimule directement une prolifération cellulaire anormale via les récepteurs FGFR1. Fait crucial, la neutralisation du FGF23 par un anticorps a permis de réduire les pressions pulmonaires élevées, d'atténuer la contrainte cardiaque et de stopper le remodelage vasculaire. Les patients humains atteints d'HAP de plus de 60 ans présentaient également des niveaux élevés de FGF23, ce qui confirme la pertinence clinique. Ces travaux identifient l'axe Klotho/FGF23 comme un mécanisme nouveau et ciblable dans l'HAP liée à l'âge.
Résumé détaillé
L'hypertension artérielle pulmonaire (HAP) est une maladie progressive et potentiellement mortelle, caractérisée par une élévation de la pression artérielle dans les poumons due à un épaississement et un rétrécissement anormaux des artères pulmonaires. Bien qu'historiquement associée aux femmes jeunes, la HAP est de plus en plus diagnostiquée chez les personnes âgées ; pourtant, les mécanismes pathologiques spécifiques à l'âge sont restés mal compris — jusqu'à présent.
Cette étude translationnelle menée par la Charité de Berlin et ses collaborateurs a cherché à déterminer si la protéine anti-vieillissement Klotho joue un rôle causal dans la HAP liée à l'âge. La Klotho est une protéine membranaire et sécrétée dont le taux diminue avec l'âge et qui agit normalement comme co-récepteur suppresseur de la signalisation du facteur de croissance des fibroblastes 23 (FGF23). Les chercheurs ont émis l'hypothèse que la perte de Klotho libère le FGF23, favorisant ainsi des modifications vasculaires néfastes dans le poumon.
En utilisant des souris naturellement âgées (114–117 semaines), des souris partiellement déficientes en Klotho (kl/+) et des échantillons de sérum issus d'une cohorte humaine, l'équipe a constaté une élévation constante du FGF23 plasmatique — amplifiée davantage par le stress hypoxique. Les souris déficientes en Klotho ont développé une HAP sévère, avec des pressions ventriculaires droites (VD) atteignant ~73 mmHg sous hypoxie, accompagnées d'une hypertrophie du VD et d'un épaississement de la paroi des artères pulmonaires. In vitro, le FGF23 recombinant a stimulé la prolifération des cellules musculaires lisses des artères pulmonaires (CMLAP) via FGFR1, et le silençage de FGFR1 a bloqué cet effet. Le traitement par anticorps anti-FGF23 chez les souris kl/+ a permis de réduire de manière significative les pressions ventriculaires droites élevées, de restaurer la fonction du VD et d'enrayer le remodelage vasculaire pulmonaire.
Les patientes et patients atteints de HAP âgés de 60 ans et plus présentaient un taux circulant de FGF23 similairement élevé, établissant ainsi un pont entre les résultats précliniques et la réalité clinique.
Ces résultats établissent la dérégulation de la signalisation Klotho/FGF23 comme un facteur déclenchant de la HAP spécifique à l'âge, validé sur le plan mécanistique, et désignent le traitement anti-FGF23 comme une stratégie d'intervention prometteuse. Les réserves à formuler incluent le recours à une cohorte humaine transversale et la nécessité d'essais thérapeutiques dans des populations humaines.
Principales conclusions
- Aged and Klotho-deficient mice developed spontaneous PAH with right ventricular hypertrophy and lung artery wall thickening.
- FGF23 plasma levels were elevated in aged and kl/+ mice, further amplified by hypoxic exposure.
- FGF23 directly drove pulmonary arterial smooth muscle cell proliferation via FGFR1 receptors in vitro.
- Anti-FGF23 antibody treatment reversed elevated lung pressures and cardiac dysfunction in Klotho-deficient mice.
- Elderly PAH patients (≥60 years) showed elevated circulating FGF23, confirming clinical relevance.
Méthodologie
L'étude a utilisé une conception translationnelle combinant des souris naturellement vieillissantes, des souris à haploinsuffisance en Klotho (kl/+), des modèles d'HTAP induite par hypoxie, des expériences de culture in vitro de CMLAP, et une technique ELISA sur sérum à partir d'une cohorte humaine transversale de patientes et patients atteints d'HTAP âgés de 60 ans et plus. La neutralisation du FGF23 a été obtenue par administration d'un anticorps anti-FGF23, et FGFR1 a été silencié par siARN afin de confirmer la spécificité de la voie.
Limites de l'étude
Les données humaines sont transversales, ce qui empêche toute inférence causale chez les patients. Les modèles murins peuvent ne pas reproduire fidèlement la physiopathologie de l'hypertension artérielle pulmonaire (HAP) chez l'homme, et la sécurité ainsi que l'efficacité à long terme d'un traitement anti-FGF23 dans l'hypertension pulmonaire n'ont pas été évaluées dans des essais cliniques.
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