L'amycréatine réduit le poids corporel de 18 % et inverse la stéatose hépatique chez les rongeurs obèses

L'obésité et ses conséquences métaboliques — résistance à l'insuline, diabète de type 2 et stéatose hépatique — demeurent parmi les défis de santé mondiale les plus pressants. Si les agonistes des récepteurs GLP-1 comme le sémaglutide ont transformé la prise en charge du poids, les voies de régulation de l'appétit restent incomplètement ciblées par un seul agent. L'amycrétin (NNC0487-0111), développé par Novo Nordisk, représente une stratégie novatrice : un co-agoniste unimoléculaire qui active simultanément les récepteurs GLP-1 (GLP-1R) et les récepteurs de l'amyline (AMYRs), combinant en un seul peptide les atouts de deux systèmes hormonaux complémentaires impliqués dans la satiété, le contrôle glycémique et l'homéostasie énergétique.

In vitro, l'amycrétin a été confirmé comme activant les GLP-1R humains, murins et rats, les sous-types 1 à 3 des récepteurs de l'amyline, ainsi que les récepteurs de la calcitonine, évalués par des tests de signalisation AMPc dans des lignées cellulaires de fibroblastes BHK et de cellules COS-7. La puissance a été comparée à celle de composés de référence, notamment le sémaglutide, le pramlintide, le cagrilintide et la calcitonine de saumon. Fait essentiel, l'amycrétin a maintenu une puissance significative vis-à-vis des deux classes de récepteurs, palliant ainsi une limite majeure des tentatives antérieures de co-agonistes unimoléculaires, qui accusaient des pertes de puissance de 10 à 24 fois par rapport aux monoagonistes.

L'expérience in vivo principale a utilisé des rats obèses induits par l'alimentation (DIO) traités par voie sous-cutanée avec de l'amycrétin pendant 21 jours. Par rapport aux témoins recevant le véhicule, l'amycrétin a réduit l'apport énergétique total de 47 % (véhicule : 2 132–2 493 kcal contre amycrétin : 1 044–1 390 kcal, IC à 95 %). Le poids corporel a diminué de 18 % par rapport à la valeur initiale pré-traitement dans le groupe amycrétin, contre une prise de 6,56–8,47 % chez les témoins (p < 0,0001). Fait crucial, la dépense énergétique totale a été maintenue — avantage déterminant, car la plupart des interventions amaigrissantes déclenchent un ralentissement métabolique compensatoire qui limite l'efficacité à long terme. La calorimétrie indirecte n'a montré aucune réduction significative de la consommation d'oxygène ni de la thermogenèse.

La sensibilité à l'insuline a été évaluée par clamp hyperinsulinémique-euglycémique chez des rats DIO. Les animaux traités par l'amycrétin ont nécessité des taux de perfusion de glucose (GIR) significativement plus élevés pour maintenir l'euglycémie, démontrant une amélioration marquée de la sensibilité à l'insuline périphérique et hépatique. Dans un modèle murin distinct de stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD), l'amycrétin a amélioré les scores histologiques d'activité MASLD, principalement en réduisant la stéatose hépatique. Les marqueurs inflammatoires et la fibrose ont également montré des tendances à l'amélioration. Des études d'accès cérébral chez la souris par immunohistochimie ont confirmé la distribution de l'amycrétin dans des régions clés de régulation de l'appétit, notamment le noyau arqué de l'hypothalamus et l'area postrema du tronc cérébral — des régions connues pour exprimer à la fois les GLP-1R et les AMYRs.

La pharmacocinétique du médicament a été caractérisée chez la souris, le rat, le miniporc et les primates non humains, soutenant son développement en tant que formulation sous-cutanée hebdomadaire. Ces résultats précliniques alimentent directement deux essais cliniques humains en cours : une étude de phase 1 par voie orale quotidienne (NCT05369390) et une étude de phase 1b/2a par voie sous-cutanée hebdomadaire (NCT06064006) chez des adultes en surpoids ou obèses. En tant que molécule unique plutôt que combinaison à dose fixe (comme le CagriSema), l'amycrétin offre des avantages potentiels en termes de cohérence pharmacocinétique, de simplicité de formulation et de titration des doses — bien que toutes les conclusions demeurent précliniques et qu'une confirmation translationnelle chez l'homme soit indispensable.