Les patients atteints de SLA ne vieillissent pas plus vite biologiquement — sauf ceux porteurs de la mutation C9orf72

La SLA est une maladie neurodégénérative rapidement fatale, et le vieillissement constitue son principal facteur de risque environnemental. Une hypothèse majeure soutient que les patients atteints de SLA subissent un vieillissement biologique accéléré, mesurable par des « horloges épigénétiques » fondées sur la méthylation de l'ADN. Des études antérieures avaient appuyé cette thèse, signalant des scores de rythme de vieillissement élevés dans le sang de patients atteints de SLA. Cette étude visait à tester rigoureusement cette hypothèse à partir du plus grand jeu de données de méthylation de la SLA jamais constitué, tout en disséquant soigneusement les facteurs de confusion potentiels — notamment les modifications bien documentées de la composition des globules blancs (WBC) survenant dans la SLA.

L'équipe a analysé les profils méthylomiques du sang total de 7 302 individus — 5 146 patients atteints de SLA et 2 156 témoins sains — génotypés sur les puces Illumina HumanMethylation450k (N=4 425) ou HumanMethylationEPIC (N=2 877) dans le cadre du projet MinE. L'âge biologique a été estimé à l'aide de cinq horloges épigénétiques établies couvrant trois générations : l'horloge Horvath de première génération, la PCGrimAge de deuxième génération prédictive de la mortalité, et l'horloge pan-mammifères de troisième génération. Le rythme de vieillissement a été mesuré par DunedinPACE, et la longueur des télomères leucocytaires par DNAmTL. L'accélération de l'âge épigénétique (EAA) de chaque individu a été calculée comme le résidu d'une régression Loess de l'âge de méthylation de l'ADN sur l'âge chronologique, en prenant les témoins comme référence de base. Des modèles de régression logistique ont été comparés avec et sans les proportions de WBC comme covariables, à l'aide de la sélection de modèles AIC et du test de Wilcoxon des rangs signés.

Le résultat central est d'ordre méthodologique, mais ses implications biologiques sont majeures : lorsque les proportions de types de globules blancs étaient incluses comme covariables, l'augmentation apparente du rythme de vieillissement chez les patients atteints de SLA par rapport aux témoins était éliminée pour toutes les horloges épigénétiques testées. L'adéquation des modèles s'améliorait significativement lors de l'ajout des données WBC (AIC plus bas, p<0,05 selon le test de Wilcoxon des rangs signés), confirmant que les modifications de la composition des cellules immunitaires — et non le vieillissement biologique en tant que tel — étaient à l'origine du signal EAA apparent. Ce résultat est d'importance, car la SLA est connue pour impliquer une neutrophilie et une lymphopénie qui modifient indépendamment les profils de méthylation d'une manière qui imite les signaux de vieillissement dans les algorithmes des horloges épigénétiques.

La seule exception robuste est apparue dans l'analyse de sous-groupe C9orf72. Parmi les seuls patients atteints de SLA, ceux porteurs de l'expansion de répétitions hexanucléotidiques C9orf72 présentaient une EAA significativement plus élevée que les patients SLA négatifs pour C9orf72, même après ajustement pour les proportions de WBC, le sexe, le statut tabagique, le lot et le site d'apparition. Cela suggère que la mutation C9orf72 confère une charge de vieillissement épigénétique distincte, au-delà de la dérégulation immunitaire, possiblement par ses effets connus sur le transport nucléocytoplasmique, l'autophagie et la traduction non-AUG associée aux répétitions. La direction et l'ampleur de cet effet étaient cohérentes entre les différents types d'horloges.

Malgré ces différences entre cas et témoins dans le groupe C9orf72, l'analyse de survie portant sur 5 022 patients atteints de SLA dont le statut de survie était connu a révélé qu'aucun des scores EAA — quelle que soit l'horloge utilisée — ne prédisait la durée de survie. Ce résultat nul est notable et suggère que le signal de vieillissement biologique présent dans la SLA ne se traduit pas par une progression différentielle de la maladie au sein de la population de patients. Des analyses de sensibilité excluant les individus dont l'âge chronologique était imputé (N=6 048) et remplaçant les covariables de type cellulaire ont donné des résultats cohérents, renforçant la confiance dans les conclusions principales. Cette étude redéfinit l'épigénomique de la SLA : la dérégulation des cellules immunitaires constitue le signal de méthylation dominant et exploitable dans le sang, tandis que la véritable accélération de l'âge épigénétique est spécifique au sous-type génétique C9orf72.